硫辛酸联合复荣通脉胶囊抗糖尿病周围神经病变和氧化应激的临床研究*

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·论著·

硫辛酸联合复荣通脉胶囊抗糖尿病周围神经病变和氧化应激的临床研究*

杨景超1 姜旭1 邢丽君1 王元松2 高彦彦2

(沧州市中西医结合医院 1.神经内科; 2.糖尿病科，河北 沧州 061000)

【摘要】目的 探讨经验方复荣通脉胶囊与硫辛酸合用治疗糖尿病周围神经病变的临床效果，并研究其在抗氧化应激方面的作用，为临床治疗糖尿病周围神经病变积累理论依据。方法 将64例糖尿病合并周围神经病变的患者随机分为研究组和对照组，其中研究组33人，对照组31人。对照组给予α-硫辛酸600 mg静脉点滴(每天一次)；研究组给予硫辛酸600 mg静脉点滴(每天一次)，联合口服复荣通脉胶囊5粒(0.5克/粒，每日三次)。治疗前和治疗四周后，分别评估计算患者的中医临床症候学积分；测量患者正中神经和腓总神经的感觉神经传导速度(SNCV)和运动神经传导速度(MNCV)；检测患者血中丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)的含量。结果 治疗后，两组患者中医临床证候学评分均显著降低(P<>P<>P<>P<>P<>P>0.05)。结论 复荣通脉胶囊和硫辛酸合用可以有效改善糖尿病患者临床症状，疗效确切，可在临床推广应用。

【关键词】糖尿病周围神经病变; 复荣通脉胶囊硫辛酸; 神经传导; 氧化应激

由于经济水平的提高，饮食结构的改变，糖尿病发病率日益升高。中国成人糖尿病发病率约为9.7%[1]。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是一种糖尿病的常见并发症，虽然不会导致患者出现生命危险，但易致患者残疾。深入了解DPN的发病机制对于防治DPN的发生，提高糖尿病患者的生活质量至关重要。关于DPN的发病机制，多数学者认为核心问题是血糖代谢紊乱，而由血糖代谢紊乱引起的氧化应激又是最为关键的环节[2]。α-硫辛酸用于治疗DPN有明确疗效，而本院验方复荣通脉胶囊可用于治疗DPN。为了在中西医联合用药治疗DPN上开辟新的思路并探讨其治疗机制，笔者进行了两者合用的疗效观察，并探讨二者合用在抗氧化应激方面的作用，为将复荣通脉胶囊联合硫辛酸应用于DPN的治疗积累理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年6月～2012年3月本院收治的DPN患者64例，所有患者均同时符合糖尿病(WHO 1999)和DPN的诊断标准，中医辨证为气阴两虚夹瘀者。将患者按照随机数字表法随机分为研究组和对照组。研究组33例，其中男性18例，女性15例，年龄38～76岁，平均年龄为(53.2±6.1)岁，糖尿病史为(18.2±5.1)年。对照组31例，其中男性17例，女性14例，年龄38～76岁，平均年龄为(57.4±5.3)岁，糖尿病史为(14.1±5.1)年。本研究经过河北省沧州中西医结合临床医学院伦理道德委员会讨论通过，所有患者均签署知情同意书。两组患者在一般资料上差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料的比较±s)

Table 1 The comparison of general data between the two groups

组别n男/女年龄BMI(kg/m2)研究组3318/1553.2±6.123.1±3.8对照组3117/1457.4±5.324.5±4.6P>0.05>0.05>0.05

1.2 治疗方法 所有患者在治疗前先使用胰岛素将空腹血糖控制至7.0 mmol/L以下，餐后血糖控制到10.0 mmol/L以下。整个治疗期(4周)不使用营养神经和抗氧化应激的药物。对照组患者给予硫辛酸600 mg，静脉点滴，每日一次。研究组患者在使用硫辛酸的同时，口服复荣通脉胶囊(0.5克/粒)，5粒 3/日。

1.3 评价方法

1.3.1 中医症候积分量表 临床症状：四肢疼痛、肢软无力、感觉减退、肢软麻木的中医症候积分见表2。

表2 DPN中医症候积分量表

Table 2 The traditional Chinese medicine symptoms integral scale

症状轻(2分)中(4分)重(6分)四肢疼痛偶尔疼痛,每日2次以下,每次10分钟以内经常疼痛,每日4次以下,每次30分钟以内持续疼痛,每日4次以上,每次30分钟以上,甚者不能缓解肢软无力行走无力,上2层楼即感下肢发软行走无力,上1层楼即感下肢发软行走无力,平地步行即感下肢发软感觉减退肢体感觉迟钝,10g尼龙丝试验阴性肢体感觉迟钝,10g尼龙丝试验阳性肢体感觉迟钝,针刺试验才有感觉肢软麻木偶尔麻木,每日2次以下,每次10分钟以内经常麻木,每日4次以下,每次30分钟以内持续麻木,每日4次以上,每次30分钟以上,甚者不能缓解

1.3.2 神经传导速度测定 治疗前、后分别检测腓总神经、正中神经运动神经传导速度(MNCV)和感觉神经传导速度(SNCV)，检测仪器为NDI-200F型神经电诊断仪(上海诺诚电气有限公司)。

1.3.3 氧化应激测定 SOD测试盒(批号：20100811)和丙二醛(MDA)(批号：20100813)测定试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供，采用752N分光光度计进行比色检测检测计算方法：总SOD活力(U/mL)=[(对照管吸光度-测定管吸光度)/对照管吸光度]÷50%×反应体系稀释倍数×样本测试前的稀释倍数。MDA(nmol/mL)=[(测定管吸光度-测定空白管吸光度)/(标准管吸光度-标准空白管吸光度)]×标准品浓度×样品测试前稀释倍数GSH-Px采用DTNB直接法检测，检测试剂盒试剂盒由江苏碧云天生物科技研究所提供。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件进行统计分析，计量资料均以±s)表示，组内治疗前后数据采用配对t检验进行，组间采用方差分析进行比较；计数资料的比较采用2检验。 P<>

2 结果

2.1 两组治疗前后中医症候积分的变化 治疗前，两组患者的中医症候积分之间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的中医症候积分均显著下降，与治疗前相比，差异有统计学意义(P<>P<>

2.2 两组治疗前后神经传导速度的变化 两组治疗前，正中神经和腓总神经运动神经传导速度(MNCV)和感觉神经传导速度(SNCV)的传导速度差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较两组MNCV和SNCV均明显增加(P<>P>0.05)，见表4。

表3 两组中医症候积分比较

Table 3 The comparison of the traditional Chinese medicine symptoms integral points between the two groups

组别n四肢疼痛治疗前治疗后肢软无力治疗前治疗后感觉减退治疗前治疗后肢软麻木治疗前治疗后研究组334.51±1.412.07±2.62①②4.76±1.232.02±1.10①②4.12±1.202.03±1.52①②5.45±1.202.29±1.80①②对照组314.14±1.153.29±1.24①4.12±1.203.15±1.01①4.72±1.313.18±1.21①5.12±1.404.16±1.15①

注：与治疗前相比，①P<>P<>

表4 两组治疗前后正中神经和腓总神经神经传导速度的变化±s, m/s)

Table 4 The comparison of conduction velocity of nervi medianus andnervus peroneus communis between the two groups

组别n正中神经MNCV治疗前治疗后腓总神经MNCV治疗前治疗后正中神经SNCV治疗前治疗后腓总神经SNCV治疗前治疗后研究组3343.15±4.6356.65±4.69①36.71±1.5846.13±5.57①46.26±2.8556.56±4.57①37.20±2.5647.13±3.52①对照组3146.1±3.0252.45±4.69①38.81±2.0341.31±3.54①44.66±3.2551.56±5.54①35.45±2.7145.63±5.52①

注：与治疗前相比，①P<>

2.3 两组治疗前后氧化应激指标比较 两组患者治疗前，血清MDA、SOD和GSH-Px水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组MDA水平显著下降，SOD和GSH-Px水平显著升高，差异有统计学意义(P<>P>0.05)，见表5。

表5 两组治疗前后血清MDA、SOD和GSH-Px水平的变化

Table 5 The comparison of serum concentration of MDA, SOD and GSH-Px between the two groups

组别nMDA(nmol/mgprot)治疗前治疗后SOD(U/mgprot)治疗前治疗后GSH-Px(U/L)治疗前治疗后研究组3311.01±2.256.16±2.16①66.31±3.1271.18±4.23①113.57±20.19123.76±12.21①对照组3111.0±2.457.10±2.45①65.0±2.3571.0±5.45①120.10±10.45128.0±10.45①

注：①与治疗前相比，P<>

3 讨论

糖尿病患者中，有60%～70%的患者出现周围神经病变(DPN)。周围神经是指除脑部、脊髓以外的神经组织，主要负责人体的各种感觉、运动，同时还支配人体的内脏活动。因此，周围神经受损会导致人体中很多功能受到影响而出现各种的症状。糖尿病周围神经病临床表现包括多种类型，其中多发性周围神经病和自主神经病最为常见，肢体麻木、疼痛等感觉异常为糖尿病周围神经病的常见主诉。虽然DPN的发病机制仍未完全阐明，目前关于糖尿病周围神经病变的学说主要包括：代谢紊乱学说、微循环障碍学说、免疫机制学说和氧化应激学说，其中氧化应激在DPN的发生中起着举足轻重的作用[3-4]。氧化应激产生的活性氧簇通过降低蛋白质活性，抑制细胞能量代谢和信号转导，最终导致细胞凋亡或死亡[5-6]。体内氧化应激状态通常用的标志物是丙二醛(MDA)。超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)组成体内主要的抗氧化系统。既往研究表明，抗氧化治疗能显著改善DPN患者外周神经的传导速度，国内学者采用复荣通脉胶囊、褪黑素、糖痹方、糖痛方等治疗DPN均取得了明显疗效[7-10]。进一步研究表明， 糖尿病患者血糖水平与体内氧化应激水平呈明显正相关[11-12]，醛糖还原酶抑制剂可以明显改善糖尿病神经病变患者的神经传导速度和神经形态[13-14]。

祖国医学虽然对DPN的病名没有明确记载，但在多部医书中论述了其症状。《普济方》：消渴口干、眼涩阴痿、手足薠痛；《王旭高医案》：消渴日久，但见手足麻木，肢凉如冰；后世医家根据其最常见的临床表现 “麻”、“痛”，多将其归为“痿症”、“痹症”范畴。消渴症病机为阴虚为本、燥热为标。该病迁延日，阴虚耗气，日久气阴两。瘀血阻滞、经络不通而致肢体麻木疼痛，气血不得濡养肢体，故见肢体无力、感觉减退，符合祖国医学不通则痛、不荣则痛的原理。DPN为消渴病的并发症，因此笔者认为其病机为气阴两虚为本，瘀血阻络为标，益气养阴、活血通络法为治疗的根本方法。多数医家认为气阴两虚、瘀血阻络是本病的病机，治疗上也以益气养阴补血、活血化瘀为方法[16-18]。中医有三类通络中药：辛味通络、藤类通络、虫类通络。研究表明，三类通络中药均能显著降低糖尿病模型大鼠周围神经的损伤，延缓病程发展。复方芪藤通络饮通过改善糖尿病周围微血管病变，改善周围神经的血供和营养供应，显著改善糖尿病大鼠周围神经的代谢而减少高血糖对周围神经的损伤。糖痹方颗粒则通过降低血糖、增加糖尿病大鼠血清中的神经生长因子(NGF)的含量和坐骨神经中NGF的表达量，减轻周围神经的损伤。

复荣通脉胶囊是由河北省中西医结合医院自主研制中药制剂(冀药制字Z20070041)。经过多年临床积累，其治疗DPN疗效显著。复荣通脉胶囊由葛根、水蛭、当归、葛根、玄参、黄芪、地龙、玄参、川牛膝、全蝎、首乌藤、穿山龙、甘草等药物组成。方中水蛭、地龙、全蝎活血祛瘀、破血通络；玄参、黄芪、葛根、甘草、穿山龙益气行血、养阴清热；夜交藤安神、通络祛风；川牛膝、黄芪引药下行。药理研究结果表明玄参、黄芪、葛根等具有降糖作用。该方标本兼治、通补并施、扶正祛邪、刚柔相济[19]。在本研究中，复荣通脉胶囊和硫辛酸联合应用对神经传导速度、SOD、GSH-Px和MDA水平也有明显改善，这可能与复荣通脉胶囊可明显增加小鼠耳廓微动脉和微静脉血管直径，促进血液流动，改善小鼠微循环[3]、可明显延长大鼠体内血栓形成时间[20]、升高糖尿病大鼠血清SOD和MDA的水平，并增加大鼠坐骨神经神经生长因子(NGF)的表达等有关。同时，复荣通脉胶囊联合西洛他唑能明显降低糖尿病患者的血糖、血脂、血液流变学参数和周围血管病变，复荣通脉胶囊通过减轻内皮细胞损伤改善微血管内皮细胞功能。体内氧化物产生和抗氧化系统之间存在一个动态平衡。MDA是集体脂质过氧化的产物，水平间接反映集体细胞收氧自由基损伤的程度；SOD是体内唯一清除过氧化物的酶；GSH-Px能使有毒的过氧化物还原成五毒的羟基化合物，从而保护细胞膜。复荣通脉胶囊与甲钴胺联合应用，明显改善DPN患者的临床症状和提高外周神经传导速度。在本研究中，复荣通脉胶囊与硫辛酸联合应用以后，患者的临床症候学明显优于单用硫辛酸组，表明中西医结合疗效更好。

4 结论

复荣通脉胶囊和硫辛酸合用可以有效改善糖尿病患者临床症状，疗效确切，可在临床推广应用。

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Clinical study of effects of Furongtongmai Capsule combined with α-lipoic acid on diabetic peripheral neuropathy and oxidative stress

YANG Jingchao1，JIANG Xu1，XING Lijun1，et al

(1. Department of Neurology, Cangzhou Hospital of Traditional and western Medicine，Cangzhou 061000，Hebei，China;2. Diabetes division， Cangzhou Hospital of Traditional and western Medicine，Cangzhou 061000，Hebei，China)

【Abstract】Objective To discuss the clinical effect of Furongtongmai Capsule combined with α-lipoic acid on diabetic peripheral neuropathy (DPN) and their effects on oxidative stress, so as to collect theoretic evidence for Furongtongmai capsule on DPN. Methods 66 patients were enrolled and randomly divided into the observation group (33 patients) and the control group (31 patients). The control group were given α-lipoic acid 600mg (intravenous drip, once per day), while the observation group were given 5 Furongtongmai capsules (0.5 g/tablets), 3 times per day, plus α-lipoic acid 600mg(intravenous drip, once per day). The treatment lasted for 4 weeks. Clinical symptomatic score, sensory nerve conduction velocity (SNCV) and motor nerve conduction velocity (MNCV) of the median and common peroneal nerves, blood concentration of malondialdehyde (MDA), glutathione peroxidase (GSH-Px) and superoxide dismutase (SOD) were recorded before and after the treatment. Results After treatment, the clinical symptomatic scores in both groups were significantly lower than those before the treatment (P<0.05), and="" they="" were="" even="" lower="" in="" the="" observation="" group="" compared="" with="" the="" control="" group="">P<0.05); sncv="" and="" mncv="" were="" significantly="" higher="" after="" treatment="" in="" both="" groups="">P<0.05); the="" decrease="" of="" mda="" and="" the="" increase="" of="" gsh-px="" and="" sod="" were="" also="" significant="" than="" those="" before="" treatment;="" but="" the="" increase="" of="" sncv,="" mncv,="" gsh-px="" and="" sod="" and="" the="" decrease="" of="" mda="" were="" not="" significantly="" different="" between="" the="" two="" groups="" after="" treatment="">P>0.05). Conclusion Furongtongmai capsule combined α-lipoic acid can significantly improve the symptoms of DPN s. Combining traditional Chinese medicines with Western medicines is much more significant to treat DPN.

【Key words】Diabetic peripheral neuropathy; Furongtongmai capsule; Lipoic acid; Oxidative stress; Nerve conduction velocity

基金项目：河北省科技攻关计划项目(2072761182)

【中图分类号】R 578.2

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.030

(收稿日期：2016-04-01; 编辑： 张文秀)