胆囊癌的淋巴转移特征及手术策略*

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胆囊癌的淋巴转移特征及手术策略*

陈晨1　王林1　耿智敏1　刘德春1　丛龙龙1　李文智1　赵亚玲2　张冠军3

(1.西安交通大学第一附属医院肝胆外科，陕西 西安 710061；2.西安交通大学医学院公共卫生系 卫生统计教研室，陕西 西安 710061；3.西安交通大学第一附属医院病理科，陕西 西安 710061)

【摘要】　目的　分析胆囊癌(GBC)的淋巴转移特征，总结外科治疗经验，探讨淋巴转移相关指标对评判患者预后的价值。方法　回顾性分析西安交通大学第一附属医院自2008年1月～2012年12月经根治性手术治疗的GBC患者162例，收集患者的一般资料、临床表现、影像学检查、实验室检查、病理检查、手术方式及生存时间，分析胆囊癌淋巴转移指标对预后的影响及相关手术策略。结果　162例患者中男性41例，女性121例，平均年龄(60.9±10.4)岁；R0切除147例(90.7%)，R1切除15例；腺癌142例(87.7%)，病理分级以中低分化为主(89.4%)；TNM分期：Ⅰ期5例(3.1%)，Ⅱ期4例(2.5%)，ⅢA期59例(36.4%)，ⅢB期46例(28.4%)，IVA期10例(6.2%)，IVB期38例(23.5%)。91例(56.2%)合并淋巴结转移，其中N1转移56例(61.5%)，N2转移35例(38.5%)。111例患者(68.5%)行D1淋巴结清扫，51例(31.5%)行D2淋巴结清扫。总体患者平均阳性淋巴结数(PLNC)为(1.9±2.6)个(0-12)，清扫所得总淋巴结总数平均值为(6.1±3.6)个(1-21)，平均淋巴结阳性率(LNR)为(0.33±0.37)(0-1)；总体中位生存时间为31.3m，1、3、5年生存率分别为61.0%、49.0%及45.7%；N0患者术后5年生存率为73.4%，N1+患者5年生存率为22.6%，N2+患者5年生存率为11.1%，差异具有统计学意义(P<><0.001)，阳性淋巴结率(lnr)=0、0.01-0.6、>0.6患者5年生存率分别为73.4%、24.7%、8.6%(P<>

【关键词】　胆囊癌；淋巴转移；淋巴结阳性率；阳性淋巴结数；预后影响因素

胆囊癌(Gallbladder carcinoma，GBC)是胆道系统最常见的恶性肿瘤，位列消化道肿瘤发病率第6位[1]。与其他胆道肿瘤相比，胆囊癌呈现出恶性程度高、早期诊断困难、治疗效果不佳、预后差的特点[2]，在大多数报道中其5年生存率仅0%～12%[3]。

淋巴转移为胆囊癌最常见的转移方式，在T3～T4期患者中淋巴转移率可高达60%～80 %[4-7]。迄今为止，根治性切除仍是唯一能提高胆囊癌患者5年生存率的治疗手段[8]，淋巴结状态已被公认为影响根治性手术患者预后和手术方式的最重要因素之一。但胆囊癌淋巴转移相关诸多问题尚存在争议[7,9-10]：一是N2淋巴结阳性患者(IVB)期患者是否仍可列入根治性手术范围[11-12]；二是扩大的淋巴结清扫是否可改善患者术后[10,13]；三是阳性淋巴结数量、淋巴结阳性率(阳性淋巴结数/清扫所得总淋巴结数)及淋巴结转移位置作为评判预后指标的价值[10,14]。现有的淋巴转移评判标准为依据淋巴结位置而划分[15]，然而由于对胰周淋巴结及腹腔干淋巴结的争议，此评判系统对于预后的估算价值并未受到所有研究者的认可。近年来有学者提出根据阳性淋巴结数量或阳性淋巴结率作为预测术后生存的指标[14,16-17]，此二项指标与传统的淋巴结位置相比，判断预后的价值仍处于争论中。因此，明确胆囊癌淋巴转移的特征进而规划相应手术、确定淋巴清扫范围，探讨不同淋巴转移指标对判断预后的价值，在胆囊癌的外科治疗中具有重要意义。

本文分析了西安交通大学第一附属医院经根治性手术治疗的162例胆囊癌患者的临床资料，探讨了胆囊癌淋巴转移的临床特征、外科治疗方式及淋巴结相关指标与预后的关系，现报告如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料　选取2008年1月～2012年12月本院收治的162例胆囊癌患者，其中男性41例，女性121例，平均年龄(60.9±10.4)岁。纳入标准：①经根治性外科手术治疗的患者。②病理学检查明确证实为胆囊癌。③不伴随其他恶性肿瘤。④术前及术中未进行其他抗肿瘤治疗。排除标准：①缺乏明确病理学诊断或病理学诊断不明确的患者。②资料不完善的患者。③缺乏明确的阳性淋巴结数、清扫所得淋巴结数及淋巴结转移位置记录的患者。④非原发性胆囊癌患者。⑤未经外科手术治疗的胆囊癌患者。⑥随访资料不全。本研究通过西安交通大学第一附属医院伦理委员会审批。患者及家属术前均签署手术知情同意书。

1.2　方法　采用回顾性横断面描述性研究方法，门诊或电话进行随访，以患者死亡为终点，随访日期截至2014年10月。

1.2.1　辅助检查　影像学检查包括腹部B超、CT及MR检查，血清肿瘤标记物检查包括CA-125、CA-199及CEA测定。

1.2.2.　手术方式　根据影像学检查及实验室检查结果进行术前分期及手术评估，术中根据探查结果及快速冰冻病理报告进一步评估患者分期，根据不同分期进行相应手术。对Tis-T1a期患者胆囊切除术即视为根治性切除，对T1b-T3/N0-1/M0期患者行胆囊切除+肝楔形切除+区域淋巴结清扫术/扩大的淋巴结清扫术，对部分T3N2M0患者行胆囊切除+肝楔形切除+扩大的淋巴结清扫术，对部分T4/N1-2/M0患者行扩大根治术，扩大根治术包括在标准根治术基础上联合半肝切除、周围脏器切除、肝胰十二指肠切除等手术方式。

1.2.3　病理学检查　根据WHO于2010年公布的定义标准进行重新诊断分类[18]，根据AJCC第七版[15]对患者进行TNM重新分期。

1.3　统计学分析　采用SPSS13.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料采用±s表示，计数资料采用百分比表示，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，单因素生存分析采用Log-rank检验，对单因素分析结果差异有统计学意义的项目，纳入COX多因素回归模型进一步分析其对预后的影响，P<>

2　结果

2.1　一般资料与临床表现　162例患者中男性41例，女性121例，男女比例为1∶2.95。年龄29～83岁，平均(60.9±10.4)岁。99例(61.1%)合并胆囊结石；3例(1.9%)合并胆总管结石。右上腹痛124例(76.5%)，纳差55例(34.0%)，体重减轻49例(30.2%)，黄疸29例(17.9%)，恶心、呕吐23例(14.2%)，腹胀6例(3.7%)，上腹肿块4例(2.5%)，发热4例(2.5%)。合并高血压病31例(19.1%)，糖尿病15例(9.3%)。

2.2　影像学和实验室检查　超声检查诊断率为94.8%(148/156)，CT 检查诊断率为89.4%(126/141)，磁共振成像(MRI)诊断率为77.0%(67/86)。CA19-9升高38.3%(36/94)，CA12-5升高39.3%(35/89)，癌胚抗原(CEA)升高24.3%(26/107)。

2.3　手术方式　所有患者均接受根治性手术治疗，其中R0切除147例(90.7%)，包含肝胰十二指肠切除术12例，联合胃大部切除术3例，联合右半肝切除或右三叶切除15例；R1切除15例(9.3%)。

2.4　病理　瘤体位置：底部42.2%(43/102)，体部26.5%(27/102)，颈部12.7%(13/102)，体底部11.8%(12/102)，颈体5.9%(6/102)，胆囊管1.0%(1/102) ；肿瘤形态：浸润性占63.1%(70/111)，隆起型占36.9%(41/111)。病理类型：腺癌142例(87.7%)，腺鳞癌9例(5.6%)，鳞状细胞癌4例(2.5%)，肉瘤样癌及癌肉瘤3例(1.9%)，粘液腺癌2例(1.2%)，小细胞癌2例(1.2%)。病理分级：高分化17例(10.6%)，中分化76例(47.5%)，低分化67例(41.9%)。TNM分期：Ⅰ期5例(3.1%)，Ⅱ期4例(2.5%)，ⅢA期59例(36.4%)，ⅢB期46例(28.4%)，IVA期10例(6.2%)，IVB期38例(23.5%)，162例患者中53例(32.7%)伴有肝脏浸润，91例(56.2%)合并淋巴结转移，5例(3.1%)伴有远处转移。

2.5　淋巴结转移及清扫　91例患者伴有淋巴结转移，其中N1转移56例(61.5%)，N2转移35例(38.5%)。淋巴结转移总体上而言随T分期增高而增高，T1期患者1例出现淋巴结转移(16.7%)，T2期无患者出现淋巴结转移，T3期77例(56.2%)出现淋巴结转移，T4期13例(86.7%)伴有淋巴结转移。

111例患者行区域淋巴结清扫(D1)，51例行扩大的淋巴结清扫(D2)。D1淋巴结清扫与D2淋巴结清扫二组患者中阳性淋巴结率差异无统计学意义(0.55±0.31 vs.0.62±0.30，P=0.52)，详细淋巴结状态，见表1。

表1　162例胆囊癌患者淋巴结状态

Table 1　The lymph node status of 162 GBC patients

例数/均值百分比/范围(×10-2)淋巴结清扫 D111168.5 D25131.5清扫所得淋巴结 总体6.1±3.61-21 D15.7±3.51-18 D27.0±3.63-21淋巴结转移 N07143.8 N+9156.2 N15634.6 N23521.6阳性淋巴结数 总体1.9±2.60-12 D11.3±2.00-12 D23.4±3.20-12阳性淋巴结率 总体0.33±0.370-1 N+0.58±0.310.05-1 N1+0.52±0.310.07-1 N2+0.67±0.280.06-1

2.6　随访及生存分析

2.6.1　随访结果　随访截止日期为2014年10月，共141例 (87.0%)患者得到有效随访，中位随访时间为21m，中位生存时间为31.3m，1、3、5 生存率分别为61.0%、49.0%及45.7%。

2.6.2　淋巴结清扫　51例(31.5%)行D2淋巴结清扫，包括9例N0、7例N1+及35例N2+；D1淋巴结清扫111例，包括N0患者62例与N1+患者49例。N1+患者行D1清扫与D2清扫的中位生存时间分别为8m与6.9m，5年生存率分别为26.2%及0%，两组间差异无统计学意义(P=0.13)，但行D2清扫的患者中发现4例患者出现跳跃性转移，即肝十二指肠韧带淋巴结阴性并同时出现胰周淋巴结阳性或肝总动脉淋巴结阳性。

2.6.3　淋巴结状态、数量、阳性淋巴结率对预后的影响　淋巴结状态影响患者预后，N0患者术后5年生存率为73.4%， N1+患者5年生存率为22.6%，N2+患者5年生存率为11.1%，差异具有统计学意义(P<><0.001)；lnr=0患者5年生存率为73.4%，lnr=0.01-0.6患者5年生存率为24.7%，lnr>0.6患者5年生存率为8.6%(P<0.001) ，见图2、图3="">

表2　COX回归分析确定阳性淋巴结数截点

Table 2　The cut-off for PLNC set by COX regression analysis

阳性淋巴结数截点 2P1,≥23.5550.0591-2,≥31.0850.2981-3,≥414.236<>

表3　COX回归分析确定阳性淋巴率截点

Table 3　The cut-off for LNR set by COX regression analysis

阳性淋巴结率截点 2P0-0.1,>0.11.2830.2570-0.2,>02.0.4740.4910-0.3,>0.30.5210.4700-0.4,>0.42.2400.1340-0.5,>0.51.7860.1810-0.6,>0.63.8910.0490-0.7,>0.73.3320.068

图1　不同N分期患者的术后生存曲线

Figure 1　Survival curve according to N stage

2.6.4　影响根治性切除患者预后的因素　将可能影响根治性患者预后的因素(年龄、性别、T分期、N分期、M分期、切缘、病理分级、病理类型、术前黄疸、PLNC、LNR)纳入单因素分析，结果显示T分期、N分期、M分期、切缘、病理分级、PLNC、LNR影响患者预后。将单因素阳性结果纳入COX多因素分析，结果显示切缘、N分期、M分期、病理分级、PLNC为患者预后的独立危险因素，见表4。

图2　不同PLNC患者的术后生存曲线

Figure 2　Survival curve according to PLNC

图3　不同LNR患者的术后生存曲线

Figure 3　Survival curve according to LNR

3　讨论

根治性切除是胆囊癌患者获得治愈可能的唯一方法[19]，但由于胆囊癌临床表现的多态性，难以用一种手术方式完成所有胆囊癌的根治性切除。因此，强调要根据胆囊癌的AJCC分期实施相应的规范手术。对于0-T1a期患者，国内外学者均一致认为单纯胆囊切除术即可达到根治目的[20]；对T1b 期胆囊癌，由于侵犯肌层后早期易发生淋巴结转移，建议行根治性切除[21]；Ⅱ～Ⅲ期胆囊癌目前国际上已经达成共识，根治性切除可明显改善5 年存活率[22-23]；针对Ⅳ期患者，研究认为在肿瘤局限并能够达到R0切除的条件下，根治性切除可改善患者的预后[24]，IVA 期胆囊癌病人若整块切除可以达到R0，而并发症发生率及死亡率均在能够接受的范围内，可采用肝胰十二指肠切除术(HPD )对胆囊癌进行扩大根治术[25-26]。淋巴转移是胆囊癌治疗的焦点问题：首先，淋巴结转移是胆囊癌最常见的转移方式，且呈随T分期增高而增加的趋势，有报道称60%～80%的T3-4期患者出现淋巴结转移[4-7,27],本组资料中91例(56.2%)患者呈现出淋巴结转移，其中仅1例为T1期，其余患者均为T3-4期。其次，淋巴结转移是影响根治性切除患者预后的最重要的影响因素之一[7,9,28-29]。有研究报道对于局限的进展期胆囊癌而言，影响预后的最重要指标为淋巴结转移，而并非T分期[12]。本组资料中，是否出现淋巴结转移的患者间预后存在巨大差异，N0患者术后5年生存率为73.4%， N1+患者5年生存率为22.6%，而N2+患者5年生存率仅为11.1%，同样证实淋巴结转移对胆囊癌患者预后至关重要。

表4　影响胆囊癌患者根治性切除的预后因素分析

Table 4　Univariate and multivariate analyses for survival of 162 GBC patients underwent radical resection

因素单因素 2P多因素RRP95%CI性别 男0.2240.636 女年龄(岁) <504.9020.086 50～70="">70T分期 T1-T225.8860.0001.4870.1040.921～2.401 T3 T4N分期 N073.2900.0001.8330.0191.106～3.037 N1 N2M分期 M09.4200.00217.4110.0004.976～60.916 M1切缘 R023.3810.0002.3230.0181.158～4.662 R1病理分级 高13.8030.0011.7210.0131.123～2.639 中 低病理类型 腺癌0.2490.618 非腺癌术前黄疸 无2.8110.094 有LNR 074.7070.0000.8230.6170.384～1.764 0.01～0.6 >0.6PLNC 098.5370.0002.8110.0111.265～6.243 1～3 ≥4

然而，关于淋巴结转移仍存在许多争议。首先，不同淋巴结转移状态下的手术方式尚未达成统一意见。根据AJCC发布的第七版TNM分期系统，胆囊癌的淋巴结转移分为两站，第一站(N1)为区域淋巴结，超越N1的淋巴结被归于第二站(N2)[30]。有学者的研究指出根治性切除并不能改善伴有N2淋巴结转移的患者的预后[31-35]，因此此类患者_ENREF_42应进行针对症状的姑息性手术。针对出现N2转移的、未发生远处转移的胆囊癌患者，扩大的淋巴结清扫术(ERLN)理论上可达到根治性切除的目的，但有研究称此类患者即使行根治性切除，预后与发生远处转移的患者之间并无显著性差异，因此对于N2转移的患者并不应该常规进行根治性手术[11,33,36-39]。然而，近年来Nishio等人的研究表明根治性切除可改善N2转移患者的预后[40-41]，日本学者对已转移至腹主动脉旁淋巴结的患者进行了相关研究，结果表明此类患者进行根治性切除依然可以延长术后生存时间[40]。

对于N1淋巴结转移患者的淋巴清扫范围，同样存在争议。根据Ito等人的报道，胰头后淋巴结(13a)转移为患者预后的独立危险因素，同时可作为N2淋巴结转移的前哨淋巴结[18]。根据中华医学会外科学分会胆道外科学组于2015年发布的胆囊癌诊断和治疗指南，对于N1阳性的患者，术中应常规行13a组淋巴结活组织检查，13a组淋巴结活组织检查结果为阴性，行肝十二指肠韧带(12组)和肝动脉(8组)淋巴结清扫；13a组淋巴结活组织检查结果为阳性，行扩大淋巴结清扫，包括肝十二指肠韧带(12组)、肝总动脉(8组)、胰头周围(13组)和腹腔干周围(9组)淋巴结[42]。然而，国外的部分医疗中心对仅伴有N1转移或者无淋巴结转移的患者同样行扩大的淋巴结清扫，这些医疗中的的报道称即使对于N0患者，扩大淋巴结清扫术亦可改善预后，因此对所有根治性切除的患者都应行扩大的淋巴结清扫[43]。就本组资料而言，N1+患者行D1清扫患者中位生存时间与5年生存率为8m及26.2%，行D2清扫患者的中位生存时间及5年生存率分别为6.9m及0%，两组间差异无统计学意义(P=0.13)，但行D2清扫的患者中发现4例患者出现跳跃性转移，即肝十二指肠韧带淋巴结阴性并同时出N2淋巴结阳性。虽然本组数据显示，对于N1+患者行扩大淋巴结清扫并不能改善预后，但对于此类患者行D2清扫，却可发现跳跃性淋巴结转移的患者，因此我们认为为了获得更精确的分期以评估预后，对于所有行根治性切除的患者，均应行扩大的淋巴结清扫。

其次，对于判定淋巴结转移的相关指标同样存在争议。在淋巴结状态的三个相关指标：阳性淋巴结位置(即淋巴结分站)、阳性淋巴结数、阳性淋巴结率中，依据阳性淋巴结解剖学位置对患者进行淋巴结状态的评估为现行较为广泛接受的指标，然而此系统对于评判淋巴结状态仍具有一定的局限性：淋巴结位置的评估依赖于淋巴清扫的范围，仅考虑了最远转移的淋巴结位置而忽略了转移的淋巴结数量。同时由于针对部分淋巴结(胰周淋巴结、腹腔干淋巴结)归属、JSBS分期系统与TNM分期系统中针对淋巴结分站划分等的争议[44-45]，此评判系统对于预后的估算价值并未受到所有研究者的认可，部分研究甚至认为阳性淋巴结位置对于预后并无指导意义[16]。

因此，近年来学者提出了阳性淋巴结数量、阳性淋巴结率这两项指标用于评判淋巴结状态，与传统的淋巴结位置相比，此二者考虑到了转移的淋巴结的数量。Sakata等人的研究证实阳性淋巴结数为影响根治性切除患者预后的独立危险因素[14,16-17]。在Shiral等[14]针对135例根治性切除患者的研究中，阳性淋巴结数的截点与本组结果相同，同样为PLNC≥4提示不良预后。此外在本组资料中，我们确认阳性淋巴结数为患者预后的独立危险因素，RR值为2.81，提示除阳性淋巴结位置外，阳性淋巴结数也可作为评判患者淋巴结状态的有效参数。

阳性淋巴结率是近年来广泛用于部分胃肠道肿瘤的预后评估参数[46-47]，为解决淋巴结数量过少引起的对阳性淋巴结数量的错误评估而导致的错误分期，研究人员引入了阳性淋巴结率这一概念，即阳性淋巴结数除以清扫所得总淋巴结数。Negi等学者[48]通过对57例胆囊癌患者的研究，首次在胆囊癌中提出了阳性淋巴结率为预后的独立危险因素。随后Birnbaum的研究也证实了此观点[10]。然而，在本组资料中，我们通过对更大数据量的患者(162例)进行研究，结果证实虽然阳性淋巴结率影响患者预后，却并不是预后的独立危险因素。阳性淋巴结率取决于阳性淋巴结数与清扫所获总淋巴结数，淋巴清扫范围直接影响阳性淋巴结率，因此对于N1+患者进行D1清扫，可能获得较高的LNR数值，而此类患者往往预后较好，因此限制了LNR在评估预后中的价值，此类观点同样在Murakami[49]、Lee[50]、Sierzega[51]等学者对其他肿瘤的研究中证实，因此本文作者认为在PLNC与LNR二者中，PLNC对预后具有更好的指导意义。

本文患者以进展期为主，91例合并淋巴结转移，N1转移56例，N2转移35例。111例患者行常规淋巴结清扫，51例行扩大的淋巴结清扫。总体中位生存时间为31.3m；N0患者术后5年生存率为73.4%，N1+患者5年生存率为22.6%，N2+患者5年生存率为11.1%，差异均具有统计学意义(P均<><>

4　结论

本文研究结果提示，淋巴结转移影响胆囊癌患者的预后；因D2淋巴结清扫可提高术后分期的准确性，因此对于所有行根治性切除的患者都应行D2淋巴结清扫；阳性淋巴结数为胆囊癌患者预后的独立危险因素，可作为评判淋巴结状态的有效指标之一。希望通过本研究能为胆囊癌的淋巴转移评估提供新的评判指标，并指导相应患者的手术治疗。

【参考文献】

[1]Hundal R,Shaffer EA.Gallbladder cancer:epidemiology and outcome[J].Clin Epidemiol,2014,6:99-109.

[2]Hueman MT,Vollmer CM,Jr.,Pawlik TM.Evolving treatment strategies for gallbladder cancer[J].Ann Surg Oncol,2009,16(8):2101-2115.

[3]Misra S,Chaturvedi A,Misra NC,et al.Carcinoma of the gallbladder[J].Lancet Oncol,2003,4(3):167-176.

[4]Miyakawa S,Ishihara S,Horiguchi A,et al.Biliary tract cancer treatment:5,584 results from the Biliary Tract Cancer Statistics Registry from 1998 to 2004 in Japan[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg,2009,16(1):1-7.

[5]Fong Y,Wagman L,Gonen M,et al.Evidence-based gallbladder cancer staging:changing cancer staging by analysis of data from the National Cancer Database[J].Ann Surg,2006,243(6):767-771; 771-764.

[6]Shirai Y,Wakai T,Hatakeyama K.Radical lymph node dissection for gallbladder cancer:indications and limitations[J].Surg Oncol Clin N Am,2007,16(1):221-232.

[7]Kondo S,Takada T,Miyazaki M,et al.Guidelines for the management of biliary tract and ampullary carcinomas:surgical treatment[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg,2008,15(1):41-54.

[8]Wistuba II,Gazdar AF.Gallbladder cancer:lessons from a rare tumour[J].Nat Rev Cancer,2004,4(9):695-706.

[9]Jensen EH,Abraham A,Jarosek S,et al.Lymph node evaluation is associated with improved survival after surgery for early stage gallbladder cancer[J].Surgery,2009,146(4):706-711; 711-703.

[10] Birnbaum DJ,Vigano L,Russolillo N,et al.Lymph node metastases in patients undergoing surgery for a gallbladder cancer.Extension of the lymph node dissection and prognostic value of the lymph node ratio[J].Ann Surg Oncol,2015,22(3):811-818.

[11] Groot Koerkamp B,Fong Y.Outcomes in biliary malignancy[J].J Surg Oncol,2014,110(5):585-591.

[12] Birnbaum DJ,Vigano L,Ferrero A,et al.Locally advanced gallbladder cancer:which patients benefit from resection[J].Eur J Surg Oncol,2014,40(8):1008-1015.

[13] Niu GC,Shen CM,Cui W,et al.Surgical treatment of advanced gallbladder cancer[J].Am J Clin Oncol,2015,38(1):5-10.

[14] Shirai Y,Sakata J,Wakai T,et al.Assessment of lymph node status in gallbladder cancer:location,number,or ratio of positive nodes[J].World J Surg Oncol,2012,10:87.

[15] Edge SB,Compton CC.The American Joint Committee on Cancer:the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM[J].Ann Surg Oncol,2010,17(6):1471-1474.

[16] Endo I,Shimada H,Tanabe M,et al.Prognostic significance of the number of positive lymph nodes in gallbladder cancer[J].J Gastrointest Surg,2006,10(7):999-1007.

[17] Sakata J,Shirai Y,Wakai T,et al.Number of positive lymph nodes independently determines the prognosis after resection in patients with gallbladder carcinoma[J].Ann Surg Oncol,2010,17(7):1831-1840.

[18] Bosman FT,World Health Organization,International Agency for Research on Cancer.WHO classification of tumours of the digestive system[M].1th ed.Lyon:International Agency for Research on Cancer,2010:204.

[19] Andren-Sandberg A,Deng Y.Aspects on gallbladder cancer in 2014[J].Curr Opin Gastroenterol,2014,30(3):326-331.

[20] Lee SE,Jang JY,Lim CS,et al.Systematic review on the surgical treatment for T1 gallbladder cancer[J].World J Gastroenterol,2011,17(2):174-180.

[21] Otero JC,Proske A,Vallilengua C,et al.Gallbladder cancer:surgical results after cholecystectomy in 25 patients with lamina propria invasion and 26 patients with muscular layer invasion[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg,2006,13(6):562-566.

[22] Wakai T,Shirai Y,Yokoyama N,et al.Depth of subserosal invasion predicts long-term survival after resection in patients with T2 gallbladder carcinoma[J].Ann Surg Oncol,2003,10(4):447-454.

[23] Mayo SC,Shore AD,Nathan H,et al.National trends in the management and survival of surgically managed gallbladder adenocarcinoma over 15 years:a population-based analysis[J].J Gastrointest Surg,2010,14(10):1578-1591.

[24] Koh CY,Demirjian AN,Chen WP,et al.Validation of revised American Joint Committee on Cancer staging for gallbladder cancer based on a single institution experience[J].Am Surg,2013,79(10):1045-1049.

[25] Sasaki R,Takahashi M,Funato O,et al.Hepatopancreatoduodenectomy with wide lymph node dissection for locally advanced carcinoma of the gallbladder--long-term results[J].Hepatogastroenterology,2002,49(46):912-915.

[26] Lim CS,Jang JY,Lee SE,et al.Reappraisal of hepatopancreatoduodenectomy as a treatment modality for bile duct and gallbladder cancer[J].J Gastrointest Surg,2012,16(5):1012-1018.

[27] Kiran RP,Pokala N,Dudrick SJ.Incidence pattern and survival for gallbladder cancer over three decades--an analysis of 10301 patients[J].Ann Surg Oncol,2007,14(2):827-832.

[28] Murakami Y,Uemura K,Sudo T,et al.Prognostic factors of patients with advanced gallbladder carcinoma following aggressive surgical resection[J].J Gastrointest Surg,2011,15(6):1007-1016.

[29] Zaydfudim V,Feurer ID,Wright JK,et al.The impact of tumor extent (T stage) and lymph node involvement (N stage) on survival after surgical resection for gallbladder adenocarcinoma[J].HPB (Oxford),2008,10(6):420-427.

[30] Oh TG,Chung MJ,Bang S,et al.Comparison of the sixth and seventh editions of the AJCC TNM classification for gallbladder cancer[J].J Gastrointest Surg,2013,17(5):925-930.

[31] Duffy A,Capanu M,Abou-Alfa GK,et al.Gallbladder cancer (GBC):10-year experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre (MSKCC)[J].J Surg Oncol,2008,98(7):485-489.

[32] Kondo S,Nimura Y,Hayakawa N,et al.Regional and para-aortic lymphadenectomy in radical surgery for advanced gallbladder carcinoma[J].Br J Surg,2000,87(4):418-422.

[33] Sikora SS,Singh RK.Surgical strategies in patients with gallbladder cancer:nihilism to optimism[J].J Surg Oncol,2006,93(8):670-681.

[34] Sasaki R,Itabashi H,Fujita T,et al.Significance of extensive surgery including resection of the pancreas head for the treatment of gallbladder cancer--from the perspective of mode of lymph node involvement and surgical outcome[J].World J Surg,2006,30(1):36-42.

[35] Kai M,Chijiiwa K,Ohuchida J,et al.A curative resection improves the postoperative survival rate even in patients with advanced gallbladder carcinoma[J].J Gastrointest Surg,2007,11(8):1025-1032.

[36] Miura F,Asano T,Amano H,et al.New prognostic factor influencing long-term survival of patients with advanced gallbladder carcinoma[J].Surgery,2010,148(2):271-277.

[37] Higuchi R,Ota T,Araida T,et al.Surgical approaches to advanced gallbladder cancer:a 40-year single-institution study of prognostic factors and resectability[J].Ann Surg Oncol,2014,21(13):4308-4316.

[38] Kondo S,Nimura Y,Kamiya J,et al.Five-year survivors after aggressive surgery for stage IV gallbladder cancer[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg,2001,8(6):511-517.

[39] Shirai Y,Wakai T,Sakata J,et al.Regional lymphadenectomy for gallbladder cancer:rational extent,technical details,and patient outcomes[J].World J Gastroenterol,2012,18(22):2775-2783.

[40] Nishio H,Nagino M,Ebata T,et al.Aggressive surgery for stage IV gallbladder carcinoma; what are the contraindications?[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg,2007,14(4):351-357.

[41] Regimbeau JM,Fuks D,Bachellier P,et al.Prognostic value of jaundice in patients with gallbladder cancer by the AFC-GBC-2009 study group[J].Eur J Surg Oncol,2011,37(6):505-512.

[42] 中华医学会外科学会胆道外科学组.胆囊癌诊断和治疗指南(2015版)[J].中华消化外科杂志，2015，(14)11：881-890.

[43] Tran TB,Nissen NN.Surgery for gallbladder cancer in the US:a need for greater lymph node clearance[J].J Gastrointest Oncol,2015,6(5):452-458.

[44] Japanese Society of Biliary Surgery (JSBS).Classification ofBiliary Tract Carcinoma[M].English ed.Tokyo:Kanehara & Co.,Ltd,2004:33-50.

[45] Edge SBB,Compton CC,Fritz AG,Greene FL,Trotti A.AJCCcancer staging manual[M].7th ed.New York,NY,Springer,2010:211-217.

[46] Pawlik TM,Gleisner AL,Cameron JL,et al.Prognostic relevance of lymph node ratio following pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer[J].Surgery,2007,141(5):610-618.

[47] Bando E,Yonemura Y,Taniguchi K,et al.Outcome of ratio of lymph node metastasis in gastric carcinoma[J].Ann Surg Oncol,2002,9(8):775-784.

[48] Negi SS,Singh A,Chaudhary A.Lymph nodal involvement as prognostic factor in gallbladder cancer:location,count or ratio?[J].J Gastrointest Surg,2011,15(6):1017-1025.

[49] Murakami Y,Uemura K,Sudo T,et al.Number of metastatic lymph nodes,but not lymph node ratio,is an independent prognostic factor after resection of pancreatic carcinoma[J].J Am Coll Surg,2010,211(2):196-204.

[50] Lee JH,Lee KG,Ha TK,et al.Pattern analysis of lymph node metastasis and the prognostic importance of number of metastatic nodes in ampullary adenocarcinoma[J].Am Surg,2011,77(3):322-329.

[51] Sierzega M,Nowak K,Kulig J,et al.Lymph node involvement in ampullary cancer:the importance of the number,ratio,and location of metastatic nodes[J].J Surg Oncol,2009,100(1):19-24.

基金项目：国家自然科学基金(81572420)

通讯作者：耿智敏，教授，本刊编委，Email:[e-mail]

【中图分类号】　R 735.8　　

【文献标志码】　A　　　

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.07.007

(收稿日期：2016-04-19；编辑：陈舟贵)

The lymphatic metastasis and surgical strategy of gallbladder cancer

CHEN Chen,WANG Lin,GENG Zhimin,et al

(Department of Hepatobiliary Surgery,The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University,Xi’an 710061,China)

【Abstract】　Objective　To analyze the characteristics of lymph node (LN) metastasis of gallbladder cancer (GBC),summarize surgical experiences and investigate some related indicators of lymphatic metastasis as prognostic predictors in gallbladder cancer.Methods　162 consecutive patients underwent operations for GBC with LN dissection at The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University from 2008 to 2012 were retrospectively analyzed.The demographic and clinical characteristics,imaging and laboratory examination,pathological and surgical data and survival of the patients were analyzed.Results　There were 41 male and 121 female,the mean age was 60.9±10.4.There were 147 cases R0 resection (90.7%) and 15 cases R1 resection.There were 142 patients with adenocarcinoma,including a large number of moderately and poorly differentiated adenocarcinoma (89.4%).Five,4,59,46,10 and 38 were detected in stage Ⅰ，Ⅱ，ⅢA，ⅢB，IVA and IVB,respectively.Lymph node metastasis was detected in 91 (56.2%) patients,including 56 N1+ and 35 N2+.D1 dissection was performed in 111 patients and D2 dissection was performed in 51 patients.The mean PLNC was 1.9±2.6(0-12),the mean total retrieved lymph node was 6.1±3.6(1-21),the mean LNR was 0.33±0.37(0-1).The median survival time was 31.3 months,the 1-,3- and 5-year overall survival rate were 61.0%,49.0%,and 45.7%,respectively.The 5-year survival of N0,N1+ and N2+ patients were 73.4%,22.6% and 11.1%,respectively (P<0.001).the median="" survival="" time="" of="" n1+="" patients="" underwent="" d1="" and="" d2="" dissection="" were="" 8="" months="" and="" 6.9="" months,respectively,and="" 5-year="" survival="" rate="" were="" 26.2%="" and="" 0%="" ,respectively,there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" 2="" groups.however,in="" four="" patients,d2="" dissection="" identified="" skip="" lymph="" node="" metastases="" that="" otherwise="" which="" would="" have="" been="" missed.the="" 5-year="" survival="" rate="" in="" plnc="0,1-3,≥4" were="" 73.4%,28.0%="" and=""><0.001).the 5-year="" survival="" rate="" in="" lnr="0,0.01-0.6,">0.6 were 73.4%,24.7% and 8.6%,respectively(P<0.001).univariate analysis="" identified="" t="" stage,n="" stage,margin,pathological="" differention,plnc="" and="" lnr="" were="" significant="" prognostic="" factors.multivariate="" analysis="" identified="" margin,n="" stage,m="" stage,pathological="" differention="" and="" plnc="" were="" independent="" prognostic="" factors.conclusion　ln="" metastases="" negatively="" impacts="" survival.a="" d2="" ln="" dissection="" is="" recommended="" in="" all="" patients,because="" it="" allows="" for="" better="" staging.plnc="" stratified="" the="" prognoses="" of="" gbc="">

【Key words】　Gallbladder cancer; Lymphatic metastasis; Positive lymph nodes count; Lymph nodes ratio; Prognostic factor