前哨淋巴结活检在乳腺癌手术中的临床应用▲李 晨 (广西博白县人民医院，博白县 537000) 【提要】乳腺癌传统的腋窝手术方式为腋窝淋巴结切除术(axillary lymph node dissection，ALND)，其意义在于指导乳腺癌分期、治疗、判断预后，但ALND导致术后诸多的并发症显而易见，且对腋窝淋巴结阴性病人无治疗意义。前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy，SLNB)技术可以提供准确的腋窝淋巴结分期，而且前哨淋巴结(SLN)阴性患者SLNB替代ALND并不明显增加复发率和并发症。欧美等发达国家和地区，保乳治疗已代替乳房切除成为早期乳腺癌的主要治疗模式。SLNB与保乳治疗两者完美结合，更为早期乳腺癌的治疗开创了一个新时代。 【关键词】乳腺癌；前哨淋巴结活检 乳腺癌传统的腋窝手术方式为腋窝淋巴结切除术(axillary lymph node dissection，ALND)，其意义在于指导乳腺癌分期、治疗、判断预后，但ALND导致术后诸多的并发症显而易见，且对腋窝淋巴结阴性病人无治疗意义。前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy，SLNB)技术可以提供准确的腋窝淋巴结分期，而且前哨淋巴结(SLN)阴性病人SLNB替代ALND并不明显增加复发率和并发症。欧美等发达国家和地区，保乳治疗已代替乳房切除成为早期乳腺癌的主要治疗模式。SLNB与保乳治疗两者完美结合，更为早期乳腺癌的治疗开创了一个崭新的时代。本文就目前乳腺癌SLNB及其在乳腺癌手术中的临床应用进行综述。 1 概 述前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)是指首先收纳某器官、区域组织淋巴液的1个或数个淋巴结，或某器官、组织原发肿瘤转移的第一站淋巴结[1]。理论上讲，如SLN无转移，则原发肿瘤区域中其他淋巴结则不会发生肿瘤转移。这个观点已为世界各国的学者们认可。具体到乳腺癌，SLN即为乳腺癌癌细胞转移的第一站淋巴结。按上述理论，SLNB阴性的患者则不必再行ALND。 2 SLNB的技术2.1 确定SLN的方法 2.1.1 染料指示法 该法操作简单、示踪染料易得且费用低廉，特别适合于没有核素设备的基层医院，但成功率受操作者的技术制约。临床常用的示踪剂为亚甲兰和专利蓝。国内多采用亚甲兰，价廉，国内可以生产，是专利蓝等进口淋巴蓝染料有效、可靠的替代品。由于受条件限制，作者所在的基层单位均采用亚甲蓝作为示踪剂，曾行乳腺癌SLNB 76例，成功72例，成功率达到94.73%，其结果与Culell等[2]报告相当。 2.1.2 放射性核素示踪法 该法定位准确，对组织损伤不大，但操作相对复杂，同时有同位素污染，且检测设备昂贵，某些对放射性核素过敏的患者不能应用。常用的放射性核素示踪剂为Tc标记的硫胶体、锑胶体和蛋白胶体。Krag等[3]于1993年报道应用该法在443例患者中SLNB成功率为93%，假阴性为3.2%。综合其他学者的报道，其检出率为88%～98%。 2.1.3 两者结合法 研究显示染料和核素为补技术，两者结合使用是较为理想的示踪方法。结合法通常可在术前探测到SLN，术中检测切除SLN后的手术野，大大提高了SLN切除的完全性，因而SLN检测成功率最高，假阴性率低。有文献报道[4]20例患者联合应用专利蓝和99mTc-DX两种方法结合定位SLNB，检测成功率达100%。虽然该法优点明显，但操作复杂，并且同样存在放射性污染及费用高的问题。 2.2 SLNB的外科手术技巧 2.2.1 注射技术与手术间隔时间 SLNB与注射部位、注射容积、注射剂量(三个主要参数)和注射时间(次要参数)有关，其中注射部位最为重要，包括以下几种：①乳晕边缘；②肿瘤表面；③肿瘤周围或原发肿瘤切除后的残腔。根据乳腺淋巴解剖和生理学研究结果，作者前期进行的SLNB大多数是经乳晕边缘皮下注射，相比更易发现SLN。一般美蓝用量为2～4 mL，剂量不足影响SLN染色，剂量过大往往会导致大片组织蓝染反而影响SLN的辨认，且会有致局部组织坏死的危险。活检可破坏局部淋巴引流，为提高检测成功率，对活检后的患者，应将美蓝注射到残腔壁周围组织而不是残腔内。肿瘤较大致局部切除范围过大者慎行SLNB。注射放射性同位素后15 min到8 h均可行SLN的检测，但注射活性染料后如果选择活检的时间过长，有可能将第2站甚至第3站淋巴结当作SLN，将影响SLNB准确性，有可能导致假阴性的出现。如果时间较短，则可能检不出淋巴结而导致SLNB失败，大多数文献报道在5～15 min。作者的经验是，在注射美蓝后，局部按摩3 min，5～10 min后行SLNB，容易获得满意结果。 2.2.3 如何提高SLNB的成功率 乳腺癌发生淋巴结转移的部位多变，可见于腋窝淋巴结、胸肌间淋巴结或内乳淋巴结。因此以上区域均可存在SLN，但一般以位于腋窝第一水平的机会为最高。SLN位于第二水平、腋静脉附近、Rottor淋巴结旁或隐匿于乳腺腺体内的患者约占20%左右[5]。尽管内乳淋巴结转移总的比例较低，但有部分患者仅有内乳淋巴结转移。因此有条件的医疗机构内乳淋巴结活检不应被废除，这部分患者应越来越引起临床医师的重视。染料示踪时肉眼可见淋巴结及淋巴结蓝染，有时仅见淋巴管着色，并且通向SLN的淋巴管常常不止一条，着色的淋巴管指向的淋巴结同样为SLN，因此术中发现SLN一般有1～2个，少数患者可多于2个。仅用染料指示法确定SLN时，寻找着色的淋巴管及淋巴结全凭肉眼进行观察，因而要求术者具有娴熟的操作技术，以便术中迅速找到SLN，否则可因染料很快滤过SLN而导致操作失败。若用放射性同位素作示踪剂，可用手提式伽玛探测仪或伽玛照相机显像。两者效果相比，探测腋窝SLN时前者优于后者，而在发现位于其他区域的SLN时，后者优于前者。SLN是放射性最高的淋巴结，当放射性低于最大值的50%时，应考虑该淋巴结为非SLN[6]。在2014美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，日本Bell Land综合医院报道了一个新的前哨淋巴结(SLN)识别技术，即为吲哚菁绿(ICG)注射荧光成像技术。手术前，研究人员通过多维螺旋CT获取了患者三维成像，显影剂通过皮内注射，通过CT激光定位体系将前哨淋巴结位置标记在皮肤表面。手术期间，通过荧光成像系统获得荧光图像。这一方法通常容易识别腋窝皮肤甚至是肥胖患者前哨淋巴结位置。实施SLNB的手术者需要专业的训练，一般要求达到检出率90%以上，假阴性率在5%以下[7，8]，其临床实施最好由外科、病理科、核医学等科的医生共同组成。 3 SLN的术中病理学检查SLNB后是否可免行ALND主要取决于术中SLN的病理情况，所以术中需要有准确确定SLN病理状况的技术支持。总体来说，术中SLN的病理学准确率在80%～90%，对多数患者而言，可完全满足术中SLN的诊断要求，对于减少治疗费用、缩短住院时间、有效免去二次手术创伤等具有较大意义。目前确定SLN的术中病理状况的技术手段主要有印片细胞学与冰冻切片检查。前者简单、快速，但存在一定假阴性和假阳性，其准确性与病理科医师的经验关系很大。后者相对费时，但准确性较高，可用于指导确定是否进行SLNB代替ALND。Aihara等[9]将一组乳腺癌患者中检出的SLN 同时进行印片细胞学与冰冻切片检查两种方法，结果敏感性均是85%。另有学者[10]报道单独采用印片细胞学检查法其敏感性、特异性及准确性为70.3%、99.6%及96.0%，而采用冰冻切片法则为83.8%、100.0%及98.0%。当两种方法结合时，其敏感性、特异性及准确性则为89.2%、99.6%及98.3%。作者认为两种方法都适用于术中诊断，有条件时采用两者结合法及术中快速免疫组化可大大提高术中诊断准确率。为降低SLN假阴性的发生率，对SLN活检为阴性的患者选择分期手术，即一期手术仅做SLN活检，术后再经常规石蜡切片和免疫组化法以确定是否需补做二期手术或腋窝放疗。目前对于SLN微转移患者的腋窝处理方式的研究还存在很大争议，现有的资料尚不能确定SLN微转移对乳腺癌患者的生存率的影响，还需要等待大型前瞻性试验结果提供进一步的证据。目前，ASCO暂时推荐对SLN微转移者行ALND[11]。 4 如何合理选择乳腺癌SLNB的病例多因素影响SLNB的准确性，不同的学者选择的手术指征和禁忌证的尺度不是绝对的。目前多数学者对是否行SLNB取决于以下几个方面分析：(1)肿瘤体积影响SLNB的准确性，随肿瘤体积增加其准确性下降。有报道T1 肿瘤的准确性为100%，T2为94%，其肿瘤平均直径为2.3 cm；而假阴性者其肿瘤平均直径为3.4 cm[12]。故体积越小的乳腺癌病例更适合行SLNB。(2)单发病灶，淋巴引流相对单一，SLNB成功率高，而多中心病灶的肿瘤可能存在多条淋巴引流，如多发肿瘤之间的距离越大，则SLNB很容易漏诊。有作者认为多发肿瘤距离≥3 cm则不宜行SLND[13]。(3)对如下的病例仍存在争议：①此前乳腺或腋窝做过手术者，其引流的淋巴管可能已破坏，一般不再主张行SLNB。有临床研究表明乳腺肿瘤切除活检不影响SLNB的成功率和准确性[14]，但活检时应注意手术路径和技巧，避免过多损伤周围组织和淋巴管。②腋窝淋巴结可疑阳性:当淋巴结出现肿瘤细胞充满性肿大时，淋巴管被癌栓堵塞时，影响示踪剂摄取，淋巴引流易位到非SLN，容易得出假阴性结果。故临床上ALN触及明显肿大者不宜行SLND[12]。③对临床可疑肿大的腋窝淋巴结，NCCN认为只要经空芯针或细针穿刺活检证实阴性的患者，也可以行SLNB。作者也认为这些患者可考虑行SLNB，但SLNB时需仔细触诊腋窝，对触诊可疑的淋巴结取出并行病理检查。④新辅助化疗者，其淋巴结病理性质可能发生改变，但这部分患者行新辅助化疗后再进行SLNB出现的假阴性率，不同研究者报告的结果差异很大，NSABPB-27的一项在新辅助化疗后进行SLNB的研究，假阴性率为10.7%；国内学者[15]的研究发现，新辅助化疗后SLNB假阴性率为11.42%、阴性预测值为77.77%、准确率为91.83%。新辅助化疗后乳腺癌SLN检出率尽管明显低于先行SLNB组，但假阴性率、阴性预测值、准确率无明显变化。说明新辅助化疗对SLNB虽有影响但不明显，似乎新化疗后仍可行SLNB。但目前仍缺乏这方面令人信服的前瞻性研究结果，故作者不主张新辅助化疗后仍行SLNB。对炎性乳癌、临床腋淋巴结N2期、妊娠者则将SLNB列为禁忌。 5 SLNB的临床应用前景5.1 SLNB术后腋窝复发对生存率的影响 目前美欧国家大多数医疗中心，SLNB取代ALND已经成为了乳腺癌SLN阴性患者的腋窝淋巴结处理的常规治疗模式。文献报道SLNB术后腋窝复发率约为0.13%[16]，ALND术后腋窝复发率为0.25%～3%[17]，即使SLNB术后出现腋窝淋巴结转移再行手术并不影响长期生存率[18]。对于乳腺癌保乳手术的腋窝处理对生存率的影响，Curie将657例临床淋巴结阴性患者随机分为肿瘤区段切除+ALND+全乳放疗和肿瘤区段切除+全乳、腋窝和内乳区放疗两组，15年随访结果显示两组患者总生存率无差异，腋窝复发率分别为1%和3%(P=0.03)。尽管两组患者区域控制存在差异，但区域淋巴结的不同治疗对长期生存率无影响。NSABP B-04随访25年的研究结果同样表明，ALND或腋窝放疗与对照组相比可以降低腋窝复发率，但总生存率无显著差异。 5.2 SLNB检出率及假阴性率对乳腺癌腋窝处理的影响 虽然SLNB在早期乳腺癌腋窝淋巴结处理中的应用已写入治疗指南，临床腋窝淋巴结阴性Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的腋窝处理首选SLNB[19]，但还没有得到学术界的普遍接受，检出率及假阴性率的客观存在是影响SLNB取代ALND成为常规治疗模式的最主要因素。检出率和假阴性率是决定SLNB成功与否的两个重要指标。国外报道[20，21]，SLNB的检出率为66%～99%，预测腋窝淋巴结的假阴性率为5%～10%。腋窝淋巴结发生跳跃性的转移率为3%～4%，普遍的ALND也仅做到Ⅰ、Ⅱ级水平，理论推测ALND本身也有3%～4%漏检率。对于有经验的医师，如果SLNB的假阴性率也能降到这个水平，SLN能高度准确预测腋窝淋巴结状况，SLNB技术便可以对腋窝淋巴结进行准确分期并替代传统的ALND，减轻术后并发症。假阴性率作为影响远期生存率的危险因素，尽管这种危险因素可能被乳腺癌的综合治疗部分或完全消除，但部分医疗单位受医师经验及技术条件等因素影响，假阴性问题使SLNB很难取得与ALND同样的局部区域控制率，并且可能误导治疗方案而影响治疗结果。因此，需要通过手术方法与病理检测等技术的不断更新，使其更加完善。同时对于术后常规的病理组织学检查中发现的假阴性病例，如常规施行二期ALND，这样就增加了患者的负担。因此，局部放疗联合全身化疗能否替代二期ALND将是今后研究的重点。 5.3 腔镜下SLNB的应用 自Tsangaris于1999年首次报道将乳腔镜应用于SLNB，国内学者骆成玉等最早报道62例乳腔镜下SLNB[22]。与腔镜入路后术野得到明显放大相比，传统SLNB受切口及脂肪等因素干扰，SLN不易识别，特别是没有条件开展放射性核素示踪法的单位，高位淋巴结更不易检出。经乳腔镜SLNB，因为术前充分吸除腋窝脂肪，建立气腔后，由于无脂肪干扰及腔镜的放大作用，使术野清晰，观察范围广泛，可以观察到全部1、2组淋巴结，因此检出率较高。作者从2012年开始腔镜下SLNB，共完成21例，所有病例随后行腔镜下ALND，清除全部Ⅰ、Ⅱ组淋巴结，SLN与ALN经病理检查完全符合，准确率21/21(100%)，假阴性率0%，术后随访未发现患侧疼痛、麻木、创面感染等并发症。大多数情况下，腔镜下SLNB可同时处理乳腺病变而不用额外增加开放手术切口，故手术创伤小，术后手术瘢痕更小，美容效果更明显。随着乳腺腔镜技术的发展及腔镜器械的不断精细化改进，腔镜下SLNB有望取代开放的SLNB。 SLNB是近年来继乳腺癌保乳治疗后兴起的又一项新的治疗乳腺癌手术，其通过最小的手术创伤来取得乳腺癌腋窝淋巴结的病理诊断，其最终目的是减少手术并发症，最大限度地满足了患者对形体的需要，将患者的心理压力降低到最低，从而提高生存质量。这对于乳腺癌患者来说是一种福音。虽然其技术标准和安全性还须深入的研究，但其已经显示出独特的优势，相信随着该项技术的日渐成熟，更多的乳腺癌患者为此受益。 参 考 文 献： [1] Habal N,Giuliano AE,Morton DL.The use of sentinel lymph adenectomy to identify candidates for postoperative adjuvant therapy of melanoma and breast cancer[J].Semin Oncol,2001,28(1):41-52. 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[22]骆成玉.乳腺肿瘤微创与功能治疗学[M].北京:人民军医出版社,2006:150. ▲基金项目：广西玉林市科学研究与技术开发项目(编号：201426004) 作者简介：李晨(1973～)，男，本科，副主任医师，研究方向：临床普通外科。 【中图分类号】R 737.9 【文献标识码】A 【文章编号】1673-6575(2016)01-0075-04 DOI：10.11864/j.issn.1673.2016.01.26 (收稿日期：2015-10-13 修回日期：2015-12-10) |
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