我们用的药物安全吗？

抗肿瘤坏死因子α（抗-TNF-α）已经广泛应用于自身免疫性疾病，已证实其有效且相对安全，最近有数据认为它可能影响中枢神经系统（CNS）导致脱髓鞘过程。

作者 | 思诚

来源 | 医博士

TNF-α是一个著名的促炎症反应和免疫调节因子。它通过激活内皮细胞介导炎症。然而，患者患局部和全身炎性疾病如关节炎时，细胞因子水平均升高。抗TNF-α的药物在调节许多自身免疫性疾病的活动中显示无可争议的效果。

根据其作用机理，抗-TNF-α药物分为单克隆抗体（英夫利昔单抗、阿达木单抗等）和可溶性TNF-α受体（依那西普）。

在利用抗-TNF-α治疗自身免疫性疾病相对较短的历史中，已经报告了许多副作用（如：感染性疾病、自身免疫性疾病、血液恶液质、肺纤维化、充血性心力衰竭和恶性肿瘤等），以及其他不良反应（包括中枢和周围神经系统脱髓鞘和视神经炎等）。

几则病例报告认为抗-TNF-α治疗引起或加重了中枢神经系统脱髓鞘疾病。

病例介绍

某患者，23岁来自叙利亚的阿拉伯语男性，有MS阳性家族史，他的两个亲戚患病（舅舅和叔叔，父母之间没有血缘关系），他的妹妹患有特发性癫痫。

病史：自13岁起，慢性自身免疫性葡萄膜炎呈阳性，用甲氨蝶呤治疗反应较差，因此用环孢霉素和咪唑硫嘌呤代替治疗，取得了更好的控制。

一年前，由于政治局势咪唑硫嘌呤用药暂停一段时间，开始使用阿达木单抗。阿达木单抗第二剂量使用几天后，病人出现右偏身痛觉减退，症状持续两周，静脉注射甲基强的松龙治疗后症状缓解。停用阿达木单抗，开始咪唑硫嘌呤剂量为3毫克/公斤体重和口服强的松治疗。

五个月后，脑磁共振成像（MRI）显示多个脑室周围和近皮质T2高信号病变，伴随在脊髓的第四颈椎C4水平T2高信号病变；这些病变均无对比增强（图1）。

图1

视觉诱发电位（VEP）也表现正常。脑脊液（CSF）分析正常和寡克隆带阴性（OCBs）。

阿达木单抗输液后八个月，病人右下肢轻瘫，也用甲基强的松龙成功治疗，力量在三周内恢复正常。六个月后，尽管没有新的发作，病人被风湿病学家介绍到神经诊所咨询和随访。

神经系统检查：瞳孔大小不等略不规则的瞳孔和双侧光反应缓慢（异常解释为慢性葡萄膜炎），视力正常。右侧轻度偏身感觉减退，右侧腹部反射消失，全身反射亢进（+ 3），轻度右下肢痉挛状态，其他正常。

为了找到葡萄膜炎和神经系统症状之间的关系，重新评估葡萄膜炎的类型，显示葡萄膜炎没有活跃的炎症的迹象。行骶髂关节的X线片和X线胸透排除亚临床强直性脊柱炎和结节病，结果都是正常的。重复大脑核磁共振，与前一个对比并没有发现新病灶（图2）。

图2

复习之前的实验室检查，显示普通实验室检查结果均正常，包括红细胞沉降率（ESR）、c反应蛋白（CRP）。抗核抗体（ANA）、风湿因子（RF）、抗中性粒细胞胞质抗体C-ANCA和P-ANCA都是阴性的。人类白细胞抗原（HLA）分析显示HLA-B27。CSF分析显示无细胞，液体免疫球蛋白G （IgG）指数0.53，正常的蛋白质、乳酸脱氢酶（LDH）和葡萄糖水平。

该患考虑诊断为阿达木单抗诱导的MS。患者根据Mcdonald标准具有时间和空间分布的多发性，同时具有阳性家族史。因为用药治疗后患者MRI没有阳性病灶，因此治疗计划继续进行，没有任何修改，进行常规的临床和影像随诊。

讨论

本病例中报道了一个年轻患者，他有多发性硬化症的家族史，患有HLA-B27相关的葡萄膜炎，出现了两个独立的神经系统症状发作。应考虑许多鉴别诊断：与葡萄膜炎有关的MS，HLA-B27相关的葡萄膜炎和MS为两个独立的诊断，系统性血管炎引起的葡萄膜炎和脑损伤。由于病史和阴性的实验室检查结果，不考虑感染性原因和淋巴瘤。

某种类型的葡萄膜炎、葡萄膜炎扁平状睫状体炎被认为是MS的表现，往往最早出现，或伴随着第一次发作出现。重新评估了葡萄膜炎的类型，结果显示前面和中间葡萄膜炎都与葡萄膜炎历史一致，与MS无相关性，符合HLA-B27葡萄膜炎，这种葡萄膜炎可伴有或没有血清反应阴性的关节炎如强直性脊柱炎、牛皮癣、炎症性肠病（IBD）。病人患葡萄膜炎10年，没有关节炎、胃肠道症状、皮肤损伤、以及下背部疼痛。此外，骨盆AXR没有发现骨质改变。

尽管无确切证据，许多报道推断MS与自身免疫性疾病之间具有相关性，因为高流行的女士在自身免疫性疾病患者提出的许多报道。且这个患者有阳性家族史，具有MS易感性，MS的第一次发作与阿达木单抗注射之间有时序关系，因此，阿达木单抗诱导或引发的MS是最可能的诊断。

许多病例报道有MS家族史的患者抗-TNF-α治疗后出现可疑MS，建议应该避免这样的病人使用抗-TNF-α治疗，并提倡在MS高危患者治疗开始前行脑MRI检查。

提出了几种机制来解释尽管抗-TNF-α输液后系统性炎症改善，血脑屏障（BBB）存在（这一屏障阻断抗-TNF-α药物进入中枢神经系统），但MS仍发作的原因。

输入缺乏理论认为：这些药物增强T细胞受体信号和抗原呈递细胞的功能，因此，他们激活中枢神经系统脱髓鞘。

海绵理论认为：BBB的存在也是罪魁祸首，在中枢神经系统，BBB阻止TNF-α受体吸收。因此TNF-α在BBB中梯度增加，TNF-α受体在中枢神经系统的表达增量调节。

其他理论推测：肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）是一种潜在的少突胶质细胞再生器。因此阻断TNF-α可以预防这种自然机制，抑制髓鞘再生。

另一种假说假定抗-TNF-α药物促进干扰素γ（INF-γ）表达，进而扰乱INF-β和INF-γ水平之间的平衡，引发脱髓鞘过程。确切机制仍未明确。

在有家族史的患者中，广泛出现无症状MS脑损伤，被称为放射线下孤立综合症（RIS），但明确临床攻A座将RIS变成临床孤立综合征（CIS）或MS。大部分的病例报告发展为临床发作前几个月使用了抗-TNF-α，而这个病例第一个临床发作发生在第二个疗程使用几天后，表明MS是潜在存在的，尽管第二次临床发作发生在停止阿达木单抗大约八个月后。

MRI提示六个月后没有活动性疾病，因此没有建议修改治疗，如果提示临床或影像学活动性病灶，利妥昔单抗可能是治疗葡萄膜炎和MS的选择。

结论

有MS家族史者MS高发，在较小程度上，可能好发于患自身免疫性疾病患者，患者和医生应该通过详细询问病史、检查评估此类患者抗-TNF治疗的风险，并对高度可疑的人在治疗开始前行MRI检查，并密切跟踪随访患者。

医博士编译自：Alnasser Alsukhni R, Jriekh Z & Aboras Y. Adalimumab Induced or Provoked MS in Patient with Autoimmune Uveitis: A Case Report and Review of the Literature. Case Reports in Medicine. 2016; 2016:1423131, doi:10.1155/2016/1423131.

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