趋化因子及其受体与肿瘤血管生成

趋化因子及其受体与肿瘤血管生成

胡珊珊，钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京100730

【关键词】趋化因子;受体;肿瘤血管生成

肿瘤血管生成与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关［1］，当肿瘤大小超过1～2 mm3时，其继续生长依赖于血管新生。新生血管生成是不同血管生长形式的统称，包括毛细胞生成 (capillary angiogenesis，已有毛细血管建立的毛细血管网络)、动脉生成 (anteriogenesis，已有动脉血管直径加粗)和毛细血管丛生成(casculogenesis，内皮前体细胞形成毛细血管丛)［2］。

趋化因子 (chemokines)是一类目前已知最大的细胞因子超家族，至今已经发现50余种趋化因子及20余种趋化因子受体［3］。趋化因子通过与受体结合，参与新生血管生成［4］，进一步影响肿瘤生成和转移［5］，不同结构的趋化因子在血管生成中起不同作用［6］，可以作为肿瘤治疗的新靶点［7-8］。本文主要对趋化因子及其受体在肿瘤血管生成中的作用以及在肿瘤治疗中的意义作一综述。

趋化因子及其受体

趋化因子也称化学趋化性细胞因子［9］，是一类由组织细胞和炎性细胞分泌的小分子生物活性肽，相对分子质量为8000～10 000，根据其末端半胱氨酸保守序列位置不同分为 4类:CXC(α)、CC(β)、C (γ)和CX3C(δ)［10］。趋化因子受体是一类介导趋化因子发挥功能的GTP蛋白偶联的跨膜受体，通常表达于免疫细胞、内皮细胞和肿瘤细胞等细胞膜上，由330个氨基酸组成，含有7个跨膜区，根据所结合的配体将趋化因子受体分为4类:CXC类受体 (CXCR)、CC类受体 (CCR)、C类受体 (XCR1)和CX3C类受体 (CX3CR)［11］。

趋化因子与受体结合后，通过炎性细胞趋化和免疫激活在炎症反应中发挥作用［12］。此外，趋化因子及其受体还参与血管生成和抗血管生成［13］，进而影响肿瘤生长和转移;一方面通过增强肿瘤细胞增殖移行、蛋白水解酶的分泌及诱导血管生成来促进肿瘤发展，另一方面通过激活免疫活性细胞或抑制肿瘤相关血管生成来抑制肿瘤的生长发展［14］。

趋化因子及其受体与肿瘤的关系

趋化因子及其受体参与肿瘤细胞生长、凋亡、迁移、远端定位和免疫逃避［15］。研究发现，多种肿瘤细胞表达趋化因子受体［8］，与趋化因子结合后激活胞内下游信号通路Ras和细胞外调节蛋白激酶-丝裂原活化蛋白激酶 (extracellular regulated protein kinasemitogen-activated protein kinases，ERK-MAPK)［16］，影响肿瘤生长和凋亡［17］。Teicher等［18］研究发现CXCL12与CXCR4结合后，通过激活CXCR4偶联的G蛋白，激活磷脂酰肌醇-3激酶 (phosphatidylinositide 3-kinases，PI3-K)、MAPK和转录因子核因子-κB(nuclear factorκB，NF-κB)信号通路，进一步促进肿瘤细胞的侵袭转移;Müller等［19］发现人乳腺癌细胞系和乳腺癌原发灶及转移灶高表达CXCR4和CCR7，而乳腺癌最常见的转移部位如淋巴结、肺、肝脏和骨骼高表达其配体CXCL12和CCL21;另外CCL21/CCR7、CXCL13/CXCR5可使肿瘤发生淋巴结转移［20］，提示趋化因子及其受体与转移有关，并与远端器官定位浸润相关。趋化因子及其受体和肿瘤免疫相关，CCL21通过与CCR7结合，募集调节性T细胞抑制抗肿瘤应答［21］;同时通过分泌羟固醇，刺激周围组织中成熟树突状细胞停止表达CCR7，使其不能前往淋巴结启动抗肿瘤应答，进而逃避免疫攻击［22］。

趋化因子及其受体与肿瘤血管生成

在肿瘤生长和转移过程中，肿瘤血管生成起重要作用;趋化因子与血管内皮细胞上相应受体结合，通过内皮细胞的信号传导通路影响新生血管生成，而血管内皮细胞的状态直接影响血管生成，因此趋化因子对肿瘤血管生成的机制主要通过血管内皮细胞起作用［23］。趋化因子主要通过以下机制影响肿瘤血管生成。

调节内皮细胞增殖

研究发现分离的内皮祖细胞表达CXCR4和CXCL4，MTT法检测出不同浓度CXCL4能诱导内皮祖细胞的增殖［24］。Romagnani等［25］研究发现人正常和病理组织的微血管内皮细胞均表达CXCR3，用H-TdR掺入法检测CXC10能在一定浓度范围内通过影响细胞周期抑制细胞生成。Kim等［26］用铁丝诱导CCR2基因敲除小鼠股动脉损伤，结果发现CCR2－/－的小鼠损伤的股动脉内膜面积比CCR2+/+小鼠偏小，且内皮/中层比值偏低，提示CCR2缺失对内皮细胞增生有抑制作用。

影响内皮细胞迁移

趋化因子如 CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7通过与CXCR2结合促进血管内皮细胞的迁移，进而促进新生血管生成［27］。CXCL8通过激活Rac1/RhoA-p38MAPK信号通路介导细胞迁移;通过结合CXCR2促使细胞收缩、细胞间缝隙增大，从而提高细胞基底膜的通透性，促进血管生成，同时通过结合CXCR1/CXCR2进一步激活小G蛋白α亚基和β、γ亚基分离，分离后的β、γ亚基可以激活Ras信号通路引起下游靶蛋白磷酸化，进而介导细胞迁移［28］。

诱导内皮细胞凋亡

Singh等［5］研究发现，CXCL8干预CXCR1及CXCR2基因敲除的内皮细胞24 h后，凋亡细胞数目明显增多，提示CXCR1和CXCR2可以抑制内皮细胞的凋亡。

与血管内皮生长因子相互作用

除直接作用于血管内皮细胞，趋化因子还可以通过与血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)相互作用，诱导血管内皮细胞增殖，进而促进血管生成［29］。Ping等［30］研究发现胶质瘤中CXCL12通过PI3K/AKT途径促进VEGF表达上调，用CXCR4拮抗剂 AMD3100或敲除 CXCR4基因后，VEGF表达减少，且对裸鼠荷瘤模型中肿瘤生成和血管生成有抑制作用。CXCL4对 VEGF起抑制作用，Jouan等［31］研究发现，CXCL4抑制 VEGF与其受体VEGFR结合，进而抑制VEGF的促血管内皮增殖和促血管生成作用。

肿瘤血管生成相关趋化因子及其受体

谷氨酸-亮氨酸-精氨酸阳性 (glutamic acid-leucine-arginine positive，ELR+)的CXC类趋化因子具有促肿瘤血管生成的作用，如CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，通过与CXCR2的结合发挥作用。ELR－的CXC类趋化因子以及能被干扰素诱导产生的CXC类趋化因子具有抗肿瘤血管生成作用，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14，通过与CXCR3的结合发挥作用［10］。CXCL12是ELR－的CXC类趋化因子，但研究发现该因子具有促肿瘤血管生成作用，通过与CXCR4和CXCR7结合发挥作用［32］。

CXCL8与CXCR2

CXCL8是Ras信号通路启动血管生成的转录关键点［33］，CXCL8和CXCR2相互作用促进局部微环境的血管内皮细胞迁移和增殖。CXCL8可通过促进VEGF的表达，进而促肿瘤血管生成［33］;也可直接作用于血管内皮细胞进而促血管生成，在HIF-1α基因缺失的结肠癌细胞中CXCL8仍然具有促血管生成作用，提示CXCL8可不依赖VEGF而直接介导肿瘤血管生成［34］。

Matsuo等［35］研究显示胰腺癌移植瘤模型中 CXCL8的表达水平与肿瘤生成和转移高度相关，予外源性CXCL8可促进血管生成。同时发现胰腺癌细胞系中CXCL1和CXCL8的表达水平显著高于正常胰腺导管上皮细胞系，共培养胰腺癌细胞系和人脐静脉内皮细胞，发现脐静脉内皮细胞的增殖、侵袭和小管形成效应显著增强，且可以被CXCR2单克隆抗体中和［36］。说明CXCL8通过与CXCR2结合促进血管内皮增生及肿瘤血管新生，是促肿瘤血管生成因子。

CXCL12与CXCR4、CXCR7

CXCL12又称前B细胞刺激因子、基质细胞衍生因子 (stromal cell-derived factor 1，SDF-1)，最早在P6系小鼠骨髓基质细胞分泌的细胞因子中发现，是ELR－的CXC类趋化因子，通过与其受体结合发挥抑制肿瘤生成、转移和血管生成的作用［37］;CXCR4属于高度保守的7次跨膜G蛋白偶联受体，CXCL12与CXCR4结合后激活其偶联的 G蛋白，并激活PI3K/AKT通路进而增强内皮细胞释放VEGF［38］，而VEGF和HIF-1α均可上调CXCR4在内皮细胞的表达［39］，在肿瘤血管生成、肿瘤侵袭转移中发挥重要作用;CXCR7是CXCL12的另一个受体，CXCR7也是G蛋白偶联受体，在血管生成和肿瘤发生发展中起重要作用［40］。

Gil等［41］研究发现，乳腺癌模型小鼠中给予CXCR4拮抗剂治疗后，皮下转移率和无瘤生存期延长，同时肿瘤组织中 CXCL12和 VEGF表达下降;Miao等［42］研究发现97%的人乳腺癌内皮细胞中CXCR7表达为强阳性，而正常乳腺组织血管内皮细胞中几乎检测不到。提示CXCL12通过与CXCR4/CXCR7结合抑制肿瘤血管生成和肿瘤侵袭转移，是促肿瘤血管生成因子。

CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCR3

CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11是ELR－的CXC型趋化因子，通过与CXCR3的结合抑制内皮细胞增殖和肿瘤血管生成［43］。CXCR3有3种不同的变异体:CXCR3-A、CXCR3-B和CXCR3-alt，其中CXCR3-B主要分布于血管内皮细胞上，与血管生成相关。

研究发现CXCL4、CXCL9、CXCL10及CXCL11与CXCR3结合后抑制血管内皮增殖，并通过激活一系列信号分子诱导其凋亡，抑制肿瘤血管生成;Billottet等［44］发现在CXCR3部分或全部缺失条件下，黑色素瘤中CXCR3介导CXCL10参与抑制血管生成过程。Van Raemdonck等［45］研究发现，CXCL4和 CXCL4L1激活p38、MAPK和Src激酶，进而使ERK蛋白发生磷酸化，微血管内皮细胞受到抑制，且通过抑制CXCL8和VEGF进一步抑制肿瘤血管生成。说明CXCR3是抗肿瘤血管生成的趋化因子受体，而CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11是 CXCR3的配体。

其他相关趋化因子和受体

CC型趋化因子CCL2、CCL4、CCL11和CCL16与CCR1/CCR2结合后，促进巨噬细胞分泌促血管生成因子，或直接诱导肿瘤血管生成［46］。Sperveslage等［22］发现CCL21在胰腺癌组织中高表达，且与微血管密度 (microvessel density，MVD)呈正相关，提示CCL21/CCR7与肿瘤血管生成相关。Zheng等［47］研究发现CX3CR1在结肠癌组织和肿瘤相关巨噬细胞中高水平表达，与预后呈负相关，且通过作用于VEGF促进血管生成。提示多种趋化因子参与肿瘤血管生成，通过与相应受体结合发挥作用。

肿瘤血管生成相关趋化因子及其受体与肿瘤治疗

目前已经有大量临床前期研究基于趋化因子及其受体在肿瘤血管生成中的作用［6］，根据其在体内表达的复杂性和多样性进行多靶点治疗，包括阻断促肿瘤血管生成的趋化因子产生，诱导抗肿瘤血管生成的趋化因子产生，或通过阻断趋化因子受体而抑制趋化因子诱导的下游信号通路的传导。

CXCL8/CXCR2生物轴与肿瘤血管生成密切相关，故应用CXCR2的拮抗剂可能抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长转移，动物实验证实了这一想法。Singh等［48］研究发现CXCR2的拮抗剂SCH-679833和SCH-527123可抑制黑色素瘤细胞增殖，并抑制裸鼠荷瘤组织中MVD和肿瘤生长。Varney等［49］对结肠癌荷瘤裸鼠应用CXCR2拮抗剂SCH-527123和SCH-479833，结果发现二者通过抑制肿瘤血管生成和促进细胞凋亡，进一步抑制结肠癌的肝转移。

CXCL12/CXCR4生物轴与肿瘤血管生成亦密切相关，阻断CXCL12/CXCR4生物轴可以通过抑制VEGF或直接抑制肿瘤血管生成。CXCR4的小分子拮抗剂ALX40-4C、AMD3100和 BKT140等已用于肿瘤治疗［50］。Gil等［41］研究发现，CXCR4-A-mFc拮抗剂OVV-CXCR4-A-mFc可以抑制乳腺癌荷瘤裸鼠VEGF的表达，且使组织中MVD减少，提示该抗体通过下调VEGF的表达抑制微血管生成，并抑制肿瘤增殖。Wong等［51］研究发现，CXCR4拮抗剂CTCE-9980抑制前列腺癌细胞的侵袭能力，荷瘤裸鼠模型药物治疗组中肿瘤组织MVD值显著低于对照组。

CXCL9、CXCL10、CXCL11/CXCR3是抗肿瘤血管生成因子，因此通过上调CXCL9、CXCL10、CXCL11的表达，或应用CXCR3激动剂，可以达到抑制肿瘤血管生成的作用［44］。Gorbachev等［52］在肉瘤细胞和黑色素细胞中转染CXCL9基因重组的逆转录病毒，结果发现，CXCL9通过CXCR3介导的肿瘤特异性T细胞和树突状细胞发挥抑制肿瘤血管生成的作用。

其他肿瘤血管生成相关趋化因子及其受体如CCL21/ CCR7［53］、CCL2、CCL4、CCL1和CCR1/CCR2［54］均可以作为抗肿瘤血管生成治疗的靶点。

结语

随着分子生物学、分子免疫学及相关技术的发展，趋化因子及其受体家族在肿瘤血管生成、肿瘤生长转移中的作用及其相关机制逐渐被发现，因此针对这些分子的靶向治疗为进一步抑制肿瘤血管生成及肿瘤治疗提供策略和手段。

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通信作者：钱家鸣 电话:[phone]，E-mail:[e-mail]

【中图分类号】R730.3

【文献标志码】A

【文章编号】1674-9081(2016)02-0123-05

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.009

(收稿日期：2014-06-26)