妇科肿瘤研究进展

·妇产科文献俱乐部·

妇科肿瘤研究进展

彭澎，李雷

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730

【关键词】妇科恶性肿瘤;随机对照研究

编者按:Journal Club译为“文献俱乐部”，通常是指一群人按照某个主题共同研读若干篇专业领域的文献。Journal Club发端于西方，有记录最早的“文献俱乐部”是英国外科医生James Paget于19世纪中期在伦敦St Bartholomew's医院旁的一间小屋聚集了一群医生定期阅读文献。著名医学家William Osler于1875年在加拿大蒙特利尔的麦吉尔大学(McGill University)建立了第一个正式的文献俱乐部。此后，文献俱乐部在全世界的大学和研究机构成为一种普遍的知识传播和更新方式。

自2010年始，北京协和医院妇产科的一群年轻医生(多为住院医师和主治医师)每个月定期简译主流的国际综合性医学期刊以及妇产科专业期刊中的文献，包括论著、综述以及临床指南，并将其取名为“协和妇产科文献月报”。简译的内容除文章摘要外，还包括编译者对文献的理解和点评。目前为止，每个月文献编译量平均20篇左右，每月成一辑向所有需要的同道们免费开放，至今已坚持5年，并于2014年始将一年的合辑印刷成册免费分发。通过这种形式，参与编译的妇产科年轻医生们接触到了国际上最新的研究进展，锻炼了自己阅读、翻译、分析和评价文献的能力，而阅读文献月报的院内外妇产科各级医生们也从中获益匪浅，给予关注和好评。

2015年末，本刊编辑部联系了协和医院妇产科的年轻医生，双方一致同意在《协和医学杂志》开辟专栏并命名为“妇产科文献俱乐部”，每期聚焦一个主题刊登文章。希望通过这样一个专栏，让广大读者在紧张繁忙的工作之余能更加便捷地接触到最新的妇产科研究进展，让更多的读者获益。

本文对2015年10月和11月发表于重要的国际综合性期刊、妇产科期刊以及妇科肿瘤学期刊上有关妇科恶性肿瘤的重要文献进行简要介绍。这些文献的内容涉及各种妇科恶性肿瘤的病因、预防、诊断、治疗、生活质量以及预后评估等各个方面。因文献数量众多，限于篇幅仅选取样本量较大、证据质量较高(如随机对照研究)或和临床热点结合比较密切的文献。

病因学

高危人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)和低危HPV同时感染对于宫颈癌发病的临床意义存在争议。在两项巢氏病例对照研究中，研究者收集了4659例宫颈涂片，包括后续诊断原位癌(carcinoma in situ/cervical intraepithial neoplasm，CIS/CIN3，n=524)或宫颈鳞癌(squamous cell carcinoma，SCC，n=378)的患者，以及个体化匹配的对照人群(在后续随访研究中保持无病状态)。中位随访时间6.4～7.8年，所有涂片都进行HPV检测。结果和仅有高危HPV感染的女性相比，同时感染低危和高危HPV的女性其宫颈鳞癌的风险明显降低(RR 0.2，95%CI:0.04～0.99，P=0.049)。但是这种作用未见于宫颈原位癌(RR 1.1，95%CI:0.4～3.6)。和仅有高危HPV感染的女性相比，同时感染低危和高危HPV的女性其诊断宫颈鳞癌的时间间隔要长4.8年(P=0.06)［1］。

由于多基因谱技术，遗传性(或家族性)乳腺癌和(或)卵巢癌(hereditary breast and ovarian cancer，HBOC)的遗传检测迅速发展，这种方法和单纯BRCA1/2检测相比，能够多发现40%～50%的携带遗传性癌症基因突变的个体，但是这种发现能否改变临床管理仍属未知。发表于JAMA Oncology的一项研究招募了1046例适合进行HBOC评估且没有BRCA1/2突变的病例，结果其中40例(3.8%) BRCA1/2阴性的患者携带有害突变，最常见的是中危乳腺癌和卵巢癌基因(CHEK2、ATM和PALB2)以及Lynch综合征的错配基因。鉴于BRCA1/2有害突变在类似队列中的发生率为9.0%(见于其他报道)，因此多基因谱检测要比单纯BRCA1/2检测能够额外发现3.8%的有害突变携带者。这些基因有害突变携带者以及其他23例来自门诊的突变阳性个体中，绝大部分突变(92%)与患者及其家庭中发现的癌症谱相一致，说明这些基因检测结果具有临床重要性。另外，根据针对突变阳性亲属的管理策略，72%(42/58)有一级亲属的个体需要进行额外的家族检测，但其临床效应局限于小部分检测到的基因中，因为绝大部分已知基因已经使某些患者的临床管理策略发生改变。总之，在具有临床代表性的人群中，多基因谱检测用于HBOC风险评估的结果和单纯BRCA1/2检测相比，很可能切实地改变更多患者的临床管理策略［2］。

上皮性卵巢癌有明显的遗传倾向。发表于Journal of Clinical Oncology的一项病例对照研究旨在分析RAD51B、RAD51C与RAD51D基因的有害突变对人群中侵袭性卵巢癌的作用。研究对象包含侵袭性上皮性卵巢癌患者3429例、健康对照2772名以及2000例BRCA1/2阴性、无卵巢受累的女性［来自United KingdomFamilialOvarianCancerScreeningStudy (UK_FOCSS)研究］。结果在卵巢癌患者中发现28例(0.82%)有害突变，而对照组发现3例(0.11%，P＜0.001)。卵巢癌病例中RAD51C突变(14例，0.41%)和RAD51D突变(12例，0.35%)比RAD51B突变(2例，0.06%)更为多见。来自UK_FOCSS研究的未受累参与者中发现了13例(0.65%)RAD51突变(7例RAD51C，5例RAD51D，1例RAD51B)，该比例显著高于对照组(P＜0.001)。另外，RAD51突变携带者比非携带者更倾向于具有卵巢癌的家族史(P＜0.001)。这些结果证实了RAD51C和RAD51D是中等风险的卵巢癌易感基因，它们对上皮性卵巢癌发病风险的预测意义可能使其成为常规临床遗传检测中和BRCA1/2一起筛查的指标［3］。

有证据显示炎症反应作为启动因素和促进因素可能增加癌症发生的风险。来自美国国立癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)的研究对炎症和肿瘤的关系进行了基因水平的检测，包括64 591例癌症患者和74 467例对照。结果发现炎症反应和结直肠癌有关(P=0.006)，炎症相关细胞周期蛋白和肺癌有关(P=1.35×10－6)，免疫活化和卵巢癌有关(P=0.009)，另外，免疫系统发育的序列变异在乳腺癌发病中扮演了重要角色(P=0.001)，而固有免疫反应参与结直肠癌患病风险(P=0.022)和卵巢癌患病风险(P=0.003)。据此，炎症反应及其相关亚途径和肺癌、结直肠癌、卵巢癌及乳腺癌相关［4］。

预防

一项研究比较了接种和未接种HPV疫苗的女性之间的细胞学和组织学差异，共纳入1662名≤26岁的女性。接种和未接种HPV疫苗的女性相比，其细胞学呈现高度病变包括原位腺癌、不典型腺细胞(atypical glandular cells，AGC)以及不典型鳞状细胞不除外高度鳞状上皮内病变(atypical squamous cell-cannot exlude HISL，ASC-H)的可能性降低53%(OR 0.47，95%CI:0.34～0.66)，组织学出现CIN2+的可能性降低36%(OR 0.64，95%CI:0.48～0.85)［5］。

诊断

一项来自比利时的单中心研究比较了宫颈癌影像学分期和手术分期的准确性及对预后的影响。336例患者国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obestetrics，FIGO)分期均为IB2～ⅣA期，术前均通过正电子发射断层显像/计算机体层成像(positronemissiontomography/computedtomography，PET/CT)、PET或CT检查行影像学分期。所有患者均进行包括腹主动脉淋巴结切除在内的分期术，腹主动脉旁淋巴结切除至肠系膜下动脉水平。其中204例患者(189例内镜手术，15例开腹手术)影像学上腹主动脉淋巴结正常或没有特别明显的恶变。结果显示即使影像学发现为阴性结果，依然有8%的患者会出现腹主动脉旁淋巴结转移［6］。

治疗

手术及相关问题

Arnaboldi等［7］的研究分析了49例拟行盆腔廓清术患者围术期精神心理应激的发生率，以及围术期精神心理应激和临床参数之间的相关性。结果发现40%的患者在住院前有明显的应激状态，但她们有适当程度的自我调节能力。

在一项前瞻性研究中，为比较腹腔镜手术是否会改变局部晚期宫颈癌的分期，以及手术分期的安全性，255例FIGO分期ⅡB～ⅣA期宫颈癌患者随机接受腹腔镜分期+放化疗或单纯放化疗治疗。最终有130例患者接受手术分期，其中121例适合分析。患者平均年龄47.2岁，平均体重指数(body mass index，BMI)为26.2 kg/m2，ⅡB、ⅢA、ⅢB和Ⅳ期分别有85例、4例、29例和3例。两组在Karnofsky功能状态评分、组织学、患病率和淋巴血管间隙浸润等参数上没有差别。总计93.4%的患者实现了后腹膜腹腔镜手术，没有手术相关死亡事件发生。其中1例患者转开腹手术，2例出血超过500 ml。平均切除的盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结有19枚和17枚，阳性淋巴结数目分别为2.4枚和1.3枚。在121例手术患者中40例(33%)分期升级［8］。

H?ckel等于1999年提出“子宫全系膜切除术(total mesometrial resection，TMMR)”的术式，这种术式是基于个体发育的“隔间”胚胎学理论，切除苗勒氏管来源的组织(全子宫、双输卵管、全部宫骶韧带和中上三分之二阴道)，保留非淋巴组织的“隔间”结构(盆腔自主神经、旁观血管等)，范围已足够大，达到了极高的根治性，不需要再行补充放射治疗，避免了放疗所带来的不良反应，能达到较高的肿瘤局部控制率，对于早期宫颈癌患者而言，具有巨大的应用潜力。但手术难度较高，并发症发生率也较高。发表于Gynecological Oncology的一项多中心研究中，纳入71例FIGO分期IA2～IB1期、行腹腔镜下子宫全系膜切除的宫颈癌患者。中位手术时间260 min，估计出血量100 ml，中位住院时间6 d。总计8例因为术中合并症(包括1例左髂内静脉损伤，6例脏器损伤，1例输尿管损伤)转为开腹手术。术后发生2例膀胱阴道瘘和1例腹腔积血［9］。

手术并发症也是研究关注的重要领域。Todo等［10］研究了宫体恶性肿瘤术中旋髂淋巴结至髂外血管远端淋巴结(circumflex iliac nodes to distal external iliac nodes，CINDEIN)切除和术后下肢淋巴水肿的相关性。共318例宫体恶性肿瘤患者进行了CINDEIN切除，另有217例没有切除的患者作为对照。结果发现，经过中位71个月的随访，两组下肢淋巴水肿发生率分别为34.3%和7.8%(P＜0.0001)。多因素分析证实辅助治疗、切除淋巴结数目超过31个和CINDEIN切除与下肢淋巴水肿的风险相关。

化疗及相关问题

OCEANS研究作为著名的卵巢癌国际大型临床研究，其最终生存结局和安全性分析结果是近期妇科肿瘤领域的重量级结果。OCEANS是在铂类敏感的复发性卵巢癌患者中开展的一项3期随机安慰剂对照研究。所有患者均有可测量的复发病灶，随机接受吉西他滨/卡铂(GC)+贝伐单抗或GC+安慰剂治疗6～10个疗程，此后贝伐单抗或安慰剂持续应用至疾病进展。至2013年7月19日数据截止时，总计353例患者(72.9%)死亡。研究组和对照组用于观察总生存期(overall survival，OS)的中位随访时间分别为58.2个月和56.4个月，和中期分析结果一致的是，两组之间的OS具有可比性(研究组比对照组:33.6个月比32.9个月，HR 0.95，log-rank P=0.65)，所有患者的亚组分析也得出同样结论。研究组和对照组相比，高血压(42.1%比8.6%)、鼻衄(54.7%比14.2%)、头痛(48.6%比30.0%)和蛋白尿(19.8%比3.4%)更为多见。在研究组中，3～5级不良事件的发生率更高(90.3%比82.4%)，其中血小板减少(28.3%比18.9%)和蛋白尿(9.3%比0.4%)是最具差异的不良事件。研究组终止治疗的比例也更高(22.3%比4.7%)。研究组中有4例患者因血液学不良事件(血小板减少、中性粒细胞减少)终止治疗，另分别有10例因为高血压、9例因为蛋白尿、3例因为鼻衄而终止治疗，这些是最常见的导致治疗终止的非血液学不良事件。因此，OCEANS 3期临床研究最终生存分析并未发现GC+贝伐单抗的治疗优于GC+安慰剂治疗［11］。

为比较局灶晚期宫颈癌患者使用新辅助化疗的长期效果，一项研究纳入446例FIGO分期IB2～IVA期的局灶晚期宫颈癌患者，患者在新辅助化疗后接受根治性手术。新辅助化疗的总体缓解率(完全缓解和部分缓解)为35.4%。中位随访时间12.7年，165例(37.0%)经历复发或死亡。手术时年龄增加、FIGO分期为Ⅲ/Ⅳ期、淋巴结阳性等因素均对生存有负面影响，而包含铂类+紫杉烷类的新辅助化疗和仅含铂类的方案相比，能够更好地改善预后［12］。

化疗所致呕吐是影响化疗效果的重要因素。若干指南推荐应用神经激肽-1(Neurokinin-1，NK-1)受体拮抗剂联合5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素用于高致吐性化疗以预防恶性呕吐。罗拉吡坦(Rolapitant)即为一种NK-1受体拮抗剂。Lancet Oncology发表了两则罗拉吡坦国际性3期随机双盲对照研究，分析罗拉吡坦预防化疗导致恶心呕吐的安全性和有效性。其一是罗拉吡坦对顺铂为基础的高致吐性化疗后反应的预防效果，纳入26个国家、155个癌症中心的1087例患者;其二是罗拉吡坦对中等致吐性化疗或包含蒽环类/环磷酰胺方案化疗后反应的预防效果，纳入23个国家、170个癌症中心的1369例患者。二者有类似的结果:在恶心呕吐发生的高危时间内(120 h)，罗拉吡坦组完全缓解率(没有呕吐或不应用挽救性药物)显著高于对照组，而不良事件的发生率相似。未发生严重的治疗相关不良事件和死亡。这两项研究中都包括卵巢癌患者［13-14］。

Chu等［15］探讨了环孢菌素、羟基脲、放线菌素D、甲氨蝶呤和长春新碱(CHAMOC方案)治疗高危妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)的效果。研究包括1985—2012年间79例FIGO定义的高危患者(评分≥7分)，共化疗388个周期。其中68例患者中该方案为初治方案，其余11例是在其他治疗失败后或疾病复发后的挽救性治疗。初治组和挽救性治疗组中分别有85.3%(58/68)和72.7%(8/11)获得完全缓解，两组中3/4级中性粒细胞减少发生率分别为13.0%和3.4%，3/4级血小板减少的发生非常罕见(所有治疗周期中发生率1.3%)。经过9.7～13年的随访，除1例患者在化疗后不久发生晚期结肠癌，没有其他继发肿瘤发生。研究者认为，CHAMOC方案应该作为高危GTN的首选治疗，具有和EMA-CO方案相当的效果和类似的短期不良反应事件发生率，长期合并症较少，而EMA-CO继发肿瘤的风险较高。

放疗及相关问题

Ho等［16］研究了38例既往没有接受过外照射治疗的内膜癌患者当盆腔或腹主动脉旁淋巴结复发后接受调强放疗的效果，其中13例接受放疗前化疗，21例接受同步放化疗，5例患者在放疗前和放疗中均接受化疗，6例患者在同步放化疗结束后继续给予化疗。总的淋巴结治疗量为45～50 Gy，大体肿瘤的中位总体剂量为64.7 Gy。从复发算起的中位OS为46.1个月，2年生存率为71%。同步放化疗和化疗后放疗的患者相比，其OS显著提高(61.9个月比28.7个月，P=0.034)。化疗后放疗的患者其在野失败率更高，无复发间隔更短，接受的放疗剂量更低，肿瘤级别更高。有3例患者发生3/4级胃肠道毒性反应。

靶向治疗及相关问题

在GOG 0218研究中，患者接受细胞毒化疗+同步贝伐单抗靶向治疗或者单纯细胞毒化疗，以有无腹水作为前瞻性因素进行预后及贝伐单抗治疗效果的判断。结果发现，两治疗组在腹水发生比例和其他预后因素上水平相当。共886例(80%)患者存在腹水，221例(20%)患者没有腹水。有腹水的患者有如下倾向:功能状态更差(P＜0.001)、病理类型为浆液性更多(P=0.012)、基础CA125更高(P＜0.001)、不理想的肿瘤细胞减灭术比例更高(P=0.004)。腹水的出现是OS不良的预后因素，但并非无进展生存期(progress-free survival，PFS)的预后因素。在预测性分析中，没有腹水的患者用贝伐单抗治疗后其PFS和OS均未得到显著改善。但是有腹水的患者以贝伐单抗治疗后其PFS和OS均得到显著改善。因此对于晚期卵巢癌患者，腹水与总体生存预后不良有关。但腹水患者似乎能够从贝伐单抗的治疗中长期获益［17］。

ICON7是著名的国际性3期开放随机对照研究，包括11个国家的263个研究中心。卵巢癌患者按照高危早期(FIGO分期Ⅰ～Ⅱa期、3级或透明细胞癌)或晚期(FIGO分期Ⅱb～Ⅳ期)分组，东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group)行为状态评分0～2分。患者按照1∶1比例随机接受标准化疗方案［曲线下面积(area under the curve，AUC)5或6的卡铂，175 mg/m2的紫杉醇，3周一次，总计6个周期］，或者标准化疗方案+贝伐单抗(7.5 mg/kg，静脉应用，3周一次;持续到12个周期的维持治疗)。从2006年12月至2009年2月，共招募1528例患者:化疗组764例，贝伐单抗组764例。至研究截止日期(2013年3月31日)，中位随访48.9个月，714例患者死亡(化疗组和贝伐单抗组分别为352例和362例)。结果贝伐单抗并没有导致OS的获益［化疗组和贝伐单抗组分别为44.6个月(95%CI:43.2～45.9)和45.5个月(95% CI:44.2～46.7)，P=0.85］。对于事先定义的“预后不佳”的502例高危患者的外推行分析中，显示加用贝伐单抗的联合治疗效益明显(P=0.03)。但是在低危患者，限制性平均生存时间差异无统计学意义。有关PFS的分析显示两组之间差异无统计学意义。因此，对于新诊断卵巢癌患者，在标准化疗基础上加用贝伐单抗并不能提高OS。不过对于预后较差的患者应用贝伐单抗，OS能够获益，该结论与已发表的ICON7和GOG 0218试验有关PFS的结论相符［18］。

对于转移性或复发性宫颈癌，传统化疗方案的效果并不满意。高肿瘤血管生成和高肿瘤内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)浓度是预后不良的因素。西地尼布(cediranib)是一种有效的VEGF受体1、2和3的酪氨酸激酶抑制剂。发表于Lancet Oncology的一项2期研究(CIRCCa)评估西地尼布联合卡铂/紫杉醇化疗对于转移性或复发性宫颈癌的效果。该研究纳入17个英国癌症治疗中心69例患者，研究组34例，对照组35例。所有患者接受卡铂(AUC=5)和紫杉醇(175 mg/m2)3周疗法，最多6个周期，同时随机接受西地尼布(20 mg/d口服)或安慰剂直至疾病进展。中位随访24.2个月后，西地尼布组的PFS优于安慰剂组(中位PFS 8.1个月比6.7个月，HR 0.58，单侧P=0.032)。研究组中2/3级高血压发生率高于对照组(34%比11%)。两组的OS差异无统计学意义。据此，研究者认为西地尼布联合卡铂/紫杉醇对于提高转移性或复发性宫颈癌患者的无进展生存有显著效果，但是也伴随着毒性反应的增加［19］。

肿瘤疫苗与免疫治疗

针对高危型HPV感染的治疗性疫苗一直是宫颈癌免疫治疗的开发重点。发表于Lancet的一项研究评估了靶向HPV-16和HPV-18 E6和E7蛋白的疫苗(VGX-3100)能否导致病理组织学CIN2/3的消退。来自7个国家、36个医疗中心的患者按照3∶1的比例接受6 mg VGX-3100或安慰剂(1 ml)治疗。研究还按照年龄(＜25岁或≥25岁)以及CIN2或CIN3进行分层分析。主要有效终点是在首次接种后36周病变消退至CIN1或正常。总计167例患者接受VGX-3100 (125例)或安慰剂(42例)治疗。接种VGX-3100的患者49.5%(53/107)出现组织学消退，而安慰剂组有30.6%(11/36)出现组织学消退(P=0.034)。在病理消退的人群中，VGX-3100组病理消退至正常的比例显著高于安慰剂组(81.1%比54.5%)，病毒清除率也高于安慰剂组(80%比50%)。年龄和病变级别并不影响病变消退率［20］。

生活质量

一项来自加利福尼亚癌症登记处(California Cancer Registry)的横断面调查分析470例18～40岁局灶宫颈癌(228例)和早期卵巢癌(125例)患者的性生活质量。在宫颈癌患者中，92例进行了保留生育功能的手术(锥切或根治性宫颈切除)，与84例未保留生育功能的患者(全子宫切除，保留至少一侧卵巢)相比，性满意度和性生活质量评分没有显著差异。在卵巢癌患者中，82例保留生育功能，与39例切除双附件的患者相比，性满意度和性生活质量评分也没有显著差异。因此，对于宫颈癌或卵巢癌患者，是否保留生育功能并不影响性满意度或性生活质量，其手术决策不应基于保留性功能的考虑之上［21］。

来自芬兰的一项大样本研究探索了年轻恶性肿瘤患者的生育结局。该研究通过全国性的登记信息收集了1800例在诊断癌症后初次分娩的女性癌症生存者(诊断时年龄低于35岁)以及7137名其姐妹的资料，对患者及其姐妹的生育结局进行比较。结果发现，癌症生存者的引产风险(OR 1.17)和剖宫产风险(OR 1.15)均增加，但包括器械助产、胎位异常、胎盘异常、产后出血等其他风险没有明显增加。生育风险最高的癌症生存者是儿童期(0～14岁)即诊断癌症的女性［22］。

预后评估

NRG Oncology/GOG 210研究分析了内膜癌高危因素(尤其是非子宫内膜样亚型)和预后之间的相关性。经过中位60个月的随访，在4609例患者中总计发生854例死亡，其中582例和内膜癌有关。非子宫内膜样癌的肿瘤亚型、高龄、期别和内膜癌预后显著相关。在低级别内膜样癌病例中，内膜癌特异性风险和诊断时年龄(HR 1.04，95%CI:1.01～1.06)、BMI(Ⅱ型肥胖比正常BMI:HR 2.29，95%CI:1.06～4.98)有关。在高级别内膜样癌病例中，内膜癌特异性风险和诊断时年龄有关(HR 1.05，95%CI:1.02～1.07)。在非内膜样癌病例中，浆液性癌患者和癌肉瘤患者的肿瘤特异性风险均和产次有关［经产比未产:HR分别为0.55(95%CI:0.36～0.82)和2.01 (95%CI:1.00～4.05)］［23］。

荷兰的一项回顾性研究发现卫星状淋巴血管间隙浸润(lymph vascular space infiltration，LVSI)是早期宫颈癌的独立高危因素。所谓卫星状LVSI定义为浸润淋巴管/血管距离肿瘤细胞10 mm以上，而并联的(conjoined)LVSI指LVSI紧邻肿瘤。该研究包括210例IA2和IB1期宫颈癌患者，均行广泛全子宫切除或根治性宫颈切除伴盆腔淋巴结切除。多因素分析显示，分化程度、并联的LVSI和卫星状LVSI是OS的独立预后因素。对于低危宫颈癌患者(没有淋巴结转移)，仅卫星状LVSI与PFS和OS相关［24］。

血小板升高是妇科恶性肿瘤患者常见的现象，其预后意义值得探讨。Andersen等［25］的研究包括581例原发性妇科癌症患者，根据诊断前的血小板水平分为3组:正常组，(150～400)×109/L;中等组，(＞400～550)×109/L;严重组，＞550×109/L。结果发现，非局限性病变的患者诊断前血小板水平更高。严重组和中等组的中位OS分别为1.04年和3.25年。如果按照诊断时期别进行调整，中等组和严重组所有原因的死亡率仍然很高(HR分别为1.51和3.15)。类似的发现也见于癌症特异性死亡率分析中。因此，诊断前的血小板水平和妇科晚期癌症以及所有原因的死亡率增高有关。

参考文献：

［1］Sundstr?m K，Ploner A，Arnheim-Dahlstr?m L，et al．Interactions between high-and low-risk HPV types reduce the risk of squamous cervical cancer［J］．J Natl Cancer Inst，2015，107:djv185．

［2］Desmond A，Kurian AW，Gabree M，et al．Clinical actionability of multigene panel testing for hereditary breast and ovarian cancer risk assessment［J］．JAMA Oncol，2015，1: 943-951．

［3］Song H，Dicks E，Ramus SJ，et al．Contribution of germline mutations in the RAD51B，RAD51C，and RAD51D genes to ovarian cancer in the population［J］．J Clin Oncol，2015，33:2901-2907．

［4］Hung R，J Ulrich CM，Goode EL，et al．Cross cancer genomic investigation of inflammation pathway for five common cancers:lung，ovary，prostate，breast，and colorectal cancer［J］．J Natl Cancer Inst，2015，107:djv246．

［5］Dorton BJ，Vitonis AF，Feldman S．Comparing cervical cytology and histology among human papillomavirus-vaccinated and-unvaccinated women in an academic colposcopy clinic［J］．Obstet Gynecol，2015，126:785-791．

［6］Vandeperre A，Van Limbergen E，Leunen K，et al．Paraaortic lymph node metastases in locally advanced cervical cancer:Comparison between surgical staging and imaging［J］．Gynecol Oncol，2015，138:299-303．

［7］Arnaboldi P，Santoro L，Mazzocco K，et al．The paradox of pelvic exenteration:the interaction of clinical and psychological variables［J］．Int J Gynecol Cancer，2015，25: 1534-1540．

［8］Kohler C，Mustea A，Marnitz S，et al．Perioperative morbidity and rate of upstaging after laparoscopic staging for patients with locally advanced cervical cancer:results of a prospective randomized trial［J］．Am J Obstet Gynecol，2015，213: 503 e1-e7．

［9］Chiantera V，Vizzielli G，Lucidi A，et al．Laparoscopic radical hysterectomy in cervical cancer as total mesometrial resection(L-TMMR):a multicentric experience［J］．Gynecol Oncol，2015，139:47-51．

［10］Todo Y，Yamazaki H，Takeshita S，et al．Close relationship between removal of circumflex iliac nodes to distal external iliac nodes and postoperative lower-extremity lymphedema in uterine corpus malignant tumors［J］．Gynecol Oncol，2015，139:160-164．

［11］Aghajanian C，Goff B，Nycum LR，et al．Final overall survival and safety analysis of OCEANS，a phase 3 trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer［J］．Gynecol Oncol，2015，139:10-16．

［12］Buda A，Lissoni AA，Floriani I，et al．Long-term clinical benefits of neoadjuvant chemotherapy in women with locally advanced cervical cancer:validity of pathological response as surrogate endpoint of survival［J］．Int J Gynecol Cancer，2015，25:1468-1475．

［13］Rapoport BL，Chasen MR，Gridelli C，et al．Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy in patients with cancer:two randomised，active-controlled，double-blind，phase 3trials［J］．Lancet Oncol，2015，16:1079-1089．

［14］Schwartzberg LS，Modiano MR，Rapoport BL，et al．Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of moderately emetogenic chemotherapy or anthracycline and cyclophosphamide regimens in patients with cancer:a randomised，activecontrolled，double-blind，phase 3 trial［J］．Lancet Oncol，2015，16:1071-1078．

［15］Chu MM，MaY，TseKY，et al．Cyclophosphamide，hydroxyurea，actinomycin d，methotrexate，and vincristine in the treatment of gestational trophoblastic neoplasia［J］．Int J Gynecol Cancer，2015，25:498-503．

［16］Ho JC，Allen PK，Jhingran A，et al．Management of nodal recurrences of endometrial cancer with IMRT［J］．Gynecol Oncol，2015，139:40-46．

［17］Ferriss JS，Java JJ，Bookman MA，et al．Ascites predicts treatment benefit of bevacizumab in front-line therapy of advanced epithelial ovarian，fallopian tube and peritoneal cancers:an NRG Oncology/GOG study［J］．Gynecol Oncol，2015，139:17-22．

［18］Oza AM，Cook AD，Pfisterer J，et al．Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer(ICON7):overall survival results of a phase 3 randomised trial［J］．Lancet Oncol，2015，16:928-936．

［19］Symonds RP，Gourley C，Davidson S，et al．Cediranib combined with carboplatin and paclitaxel in patients with metastatic or recurrent cervical cancer(CIRCCa):a randomised，double-blind，placebo-controlled phase 2 trial［J］．Lancet Oncol，2015，16:1515-1524．

［20］Trimble CL，Morrow MP，Kraynyak KA，et al．Safety，efficacy，and immunogenicity of VGX-3100，a therapeutic synthetic DNA vaccine targeting human papillomavirus 16 and 18 E6 and E7 proteins for cervical intraepithelial neoplasia 2/3: a randomised，double-blind，placebo-controlled phase 2b trial［J］．Lancet，2015，386:2078-2088．

［21］Chan JL，Letourneau J，Salem W，et al．Sexual satisfaction and quality of life in survivors of localized cervical and ovarian cancers following fertility-sparing surgery［J］．Gynecol Oncol，2015，139:141-147．

［22］Melin J，Heinavaara S，Malila N，et al．Adverse Obstetric Outcomes Among Early-Onset Cancer Survivors in Finland［J］．Obstet Gynecol，2015，126:803-810．

［23］Felix AS，Scott McMeekin D，Mutch D，et al．Associations between etiologic factors and mortality after endometrial cancer diagnosis:TheNRGOncology/GynecologicOncology Group 210 trial［J］．Gynecol Oncol，2015，139:70-76．

［24］Pol FJM，Zusterzeel PLM，van Ham MAPC，et al．Satellite lymphovascular space invasion:An independent risk factor in early stage cervical cancer［J］．Gynecol Oncol，2015，138: 579-584．

［25］Andersen CL，Eskelund CW，Siersma VD，et al．Is thrombocytosis a valid indicator of advanced stage and high mortality of gynecological cancer?［J］．Gynecol Oncol，2015，139: 312-318．

通信作者：彭澎电话:[phone]，E-mail:[e-mail]

【中图分类号】R737.3

【文献标志码】A

【文章编号】1674-9081(2016)01-0037-07

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2016.01.008

(收稿日期：2015-12-28)