胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的研究进展

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的研究进展*

何闻恺综述，王志伟审校

（南通大学附属医院普外科，江苏 226001）

[摘要] 胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillarymucinous neoplasm，IPMN）是一种较常见的胰腺囊性肿瘤，其发病机制与泛激素水平及基因突变有关。按照其侵犯部位、上皮细胞种类等可分为不同的亚型。目前普遍认为IPMN是胰腺癌的癌前病变，可以通过影像学、生物标记及蛋白质分子水平检测等多种方法指导其是否需要进行手术治疗及切除范围。本文从流行病学、病因、分型、临床表现、诊断、治疗及预后等不同角度对当前IPMN研究进展作一综述。

[关键词] 胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤；胰腺癌；癌前病变；研究进展

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillarymucinous neoplasm，IPMN）是一种起源于胰腺导管的肿瘤，由可分泌黏液的高柱状上皮细胞组成，伴或不伴有小乳头状改变，构成囊性扩张的主胰管或分支胰管，形成乳头结构，直径通常大于1cm。病变中包含多种类型细胞，并伴有不同程度的细胞及组织结构异形增生，通常认为是一种癌前病变。自1982年由Ohhashi等[1]首次报道以来，病理学者及外科医生对IPMN进行了广泛而深入的探讨，并于1996年被WHO收录。2004年在日本仙台召开国际专家会议，两年后发表了关于IPMN的首次国际共识[2]，随着越来越多IPMN患者的发现，在2012年修改发布了关于IPMN的福冈国际诊疗指南[3]。WHO将其定义为涉及到主胰管和（或）其主要分支的一种分泌黏液的乳头状肿瘤[4]。本文主要参考近5年的临床研究文献，就IPMN的诊断治疗进展综述如下。

1 发病情况

一般认为IPMN多发生于老年男性。Yuan等[5]统计2001～2011年的36例IPWN患者，年龄52～78岁，平均67.3岁，男女比例为3∶1。Plichta等[6]回顾1999～2013年的84例IPWN患者，年龄为49～88岁，中位年龄为71.5岁，但无明显性别差异。在我国每年明确诊断为IPMN的患者数呈逐年上升趋势，占胰腺外分泌肿瘤的1%～3%，占胰腺囊性肿瘤的1/5[4]。

2 病因

IPMN的病因尚不清楚，从目前研究来看，可能和内分泌激素水平紊乱及基因改变有关。在分子水平上，已证实IPMN的发病与泛激素水平升高有关[7]。Hong等[8]发现原癌基因K-ras第12位密码子突变可导致IPMN，此类突变可在IPMN患者胰液中检测到，但是否有胰腺肿瘤家族史与IPMN的发病并无关系。在更近的研究中，Dal等[9]证实了GNAS基因第201位密码子突变在IPMN发病过程中也发挥着重要的作用，其编码的G-蛋白的水平与高级别异形增生型IPMN的发生有着密切的关系。Date等[10]报道了1例同时存在IPMN及胆管内乳头状黏液性肿瘤（IPNB）的患者，通过分子分析发现同时存在K-ras及GNAS突变，并发现此两种基因突变在IPMN的生长过程中而非发展过程中起到重要作用。Tsai等[11]2013年的一项研究发现，52%胃肠型IPMN患者体内存在GNAS突变。除此之外，KCNF1、DYNC1H1、PGCP、STAB1等外显子也参与IPMN的发病[12]。Amato等[13]报道TP53和BRAF基因参与高级别异形增生型IPMN的发病过程。提示可能有多种基因改变在IPMN发病过程中发挥作用，其作用的分子机制及通路值得更深入的研究。

3 分类及分型

根据2006年国际共识，IPMN按侵犯部位可分为主胰管型（MD-IPMN）、分支胰管型（BD-IPMN）及混合型（MT-IPMN）[2]，随着病情的进展，MD-IPMN与BD-IPMN可以相互转化，最终发展为MT-IPMN。根据2005年Furukawa等[14]提出的按照上皮细胞种类区分，IPMN可分为胃型、肠型、胰胆管型及嗜酸型，其中胰胆管型及嗜酸型极少见；组织学上则可分为腺瘤、交界性及恶性IPMN；根据异型增生的程度，又可分为低、中、高级别异形增生型及浸润性癌。根据福冈会议指南，认为只有浸润性IPMN是癌症，高级别异形增生型IPMN并不是癌症，而是癌前病变[3]。若IPMN恶变，将继续侵犯胃、十二指肠、胆总管、空回肠及结肠。MD-IPMN有60%～92%的可能性转化为高级别异形增生型及浸润性癌[2-3]。BD-IPMN则有15%～25%的几率转化为高级别异形增生型及浸润性癌[15]。

4 临床表现

IPMN的临床表现多种多样，与肿瘤的大小、生长速度、位置等因素都有关系，部分患者甚至无症状。Jeurnink等[16]报道IPMN患者临床表现为上腹部不适或疼痛（70%～80%）、恶心呕吐（11%～21%）、后背放射痛（10%）、消瘦（20%～40%）、糖尿病相关症状以及黄疸，而其中40%恶性IPMN患者则会出现胰腺导管腺癌症状，包括黄疸、腹痛、消瘦以及心神不宁。Hwang等[17]发现在187例IPMN中约有20%的患者表现为轻度或中度重症胰腺炎的症状。Plichta等[6]报道84例IPMN中有32例无任何症状，在剩余52例中常出现的症状依次为腹痛（54%）、消瘦（38%）和黄疸（12%）。而BD-IPMN通常无明显症状或仅有轻微的腹部不适，只有通过影像学手段才能发现。

5 诊断

目前诊断IPMN主要依靠影像学检查，包括超声、CT、MRI、磁共振胰胆管造影（MRCP）、经内镜逆行性胰胆管造影（ERCP）及超声内镜（EUS），而MRCP已成为各国诊断IPMN最有效的方法，如果不能耐受MRCP，则可采用胰腺薄层CT重建[3]。在CT及MRI图像上MD-IPMN主胰管呈弥漫性或节段性扩张已成为公认的诊断标准[18]。而BD-IPMN可表现为单囊、多囊、葡萄样或手指状[19]。很多IPMN病例影像学表现并不典型，常易与胰腺假性囊肿、浆液囊腺瘤及其少囊的亚型和囊性神经内分泌肿瘤混淆，此时患者的临床病史非常重要。ERCP也可用于诊断IPMN，能明确肿瘤与胰管间的关系，具有良好的特异性。通过EUS可以清楚地检测到附于胰管内的软组织结节及主胰管是否受到侵及，并能指示IPMN的恶性趋向。除以上影像诊断方法，近期Arnelo等[20]报道使用单人操作胰管镜检查可以准确发现病灶，他们将直径3.3mm的SpyGlass固定在十二指肠镜上，然后直接插入胰管内，提供腔内视图并引导治疗器械，IPMN表现出特殊的“鱼卵征”。利用单人操作胰管镜，17例MD-IPMN患者中13例（76%）获得准确诊断，9例BD-IPMN患者中7例（78%）获得准确诊断，然而ERCP术后易并发胰腺炎，发病率高达17%。此外还可通过肿瘤标记物对IPMN进行辅助诊断，2012年福冈指南指出CA19-9及CEA升高可作为IPMN的辅助诊断指标[3]。之后Nikiforova等[21]通过回顾600余例患者，发现K-ras突变检测要优于CEA检测，特异度可达到100%。

大部分学者认为IPMN有恶变倾向，是胰腺癌的癌前病变。Hwang等[17]发现187例IPMN患者中有58例（32.6%）发生恶变，其中主胰管型恶变率为71.4%，远高于分支胰管型的16.1%，而混合型的恶变率为46.3%。因此，判断IPMN有无恶性以及是否会恶变成为当下学者们讨论的热点。2014年Do等[22]对84例已经接受手术的IPMN患者进行回顾性研究，分析恶性IPMN的多层螺旋CT特征，通过对肿瘤最长径、是否存在附壁结节、是否存在固体实质、主胰管与分支胰管直径进行分组对比，发现肿瘤最长径（浸润性IPMN的中位最长径为43mm，非浸润性IPMN的中位最长径为33mm，P=0.002）和胰管直径（直径5～9mm的恶变率为23%，直径＞10mm的恶变率为64%）是恶性IPMN的重要特征。生物标记物也可用于预测IPMN恶变。Wang等[23]研究IPMN囊液中miRNA水平，发现在浸润性IPMN中，13种miRNA高表达（miR-138，miR-195，miR-204，miR-216a，miR-217，miR-218，miR-802，miR-155，miR-214，miR-26a，miR-30b，miR-31，miR-125），2种miRNA低表达（miR-451a，miR-4284）。Shroff等[24]和Meng等[25]发现SOX9在低、中级别异形增生型IPMN中低表达，而在高级别异型增生型IPMN及浸润性癌中高表达。You等[26]回顾了2008～2015年87例IPMN患者，发现肿瘤标志物CA19-9、CA24-2、CEA以及生化指标hsCRP血清浓度的升高与浸润性IPMN密切相关，同时联合检测CA19-9、CA24-2和CEA可显著提高诊断准确性，部分患者TP和CHE指标低于正常值。Akinoto等[27]则通过回顾2004～2013年146例患者，发现CA19-9、Span-1及聚糖m/ z 2890、m/z 3195、m/z 3341可以作为浸润性IPMN的危险因子。Shimizu等[28]通过研究180例已行手术切除治疗的IPMN患者，开发出诺模图用于预测IPMN的恶变。

除此之外，亦可从蛋白质分子水平提示BDIPMN的异形增生程度。Rebours等[29]通过组织芯片（TMA）及超声内镜下细针穿刺活检（EUS-FNA）提取的组织，借助基质辅助激光解析质谱技术成像进行原位组蛋白分析，发现泛激素在通过TMA及EUS-FNA提取的高级别异形增生型BD-IPMN中高表达，胸腺素β4在TMA提取的高级别异形增生型BD-IPMN中表达。

6 治疗

IPMN有恶变的风险，是胰腺癌的癌前病变，因此一旦发现，手术切除是必须且是首选的治疗手段。但也有学者认为良性IPMN进展缓慢，可以密切观察其发展再决定治疗方法。2012年福冈指南关于IPMN手术的主要指征包括：（1）存在阻塞性黄疸；（2）存在固化结节；（3）主胰管直径≥10mm。出现这些征象的患者应尽快手术，不得延误。次要指征包括：（1）囊肿直径＞3cm；（2）囊肿壁强化增厚；（3）CT平扫发现附壁结节；（4）主胰管直径5～9 mm；（5）伴有远端胰腺萎缩的主胰管直径突然变化；（6）影像学检查发现有淋巴结肿大；（7）出现急性胰腺炎。仅出现次要指征的患者应进行EUS检查，以确认是否需要手术治疗[3]。

IPMN手术治疗的方式通常包括胰十二指肠切除术、胰体尾切除术（又称胰远端切除术）及全胰腺切除术。是否使用全胰腺切除在国际上仍存在争议。2012年福冈指南[4]和2013年欧洲专家共识[30]均认为应尽量不使用全胰腺切除术，胰腺全部切除会导致胰岛素依赖性糖尿病，带来严重的消化问题及其他代谢并发症，IPMN患者应尽可能采用节段性胰腺切除术，尽量多地保留外分泌及内分泌胰腺。Tamura等[31]回顾研究49例已接受节段性胰腺切除术的MD-IPMN患者，发现7例（14.3%）患者在术后继发癌症，其中有6例为恶性IPMN，1例为胰腺导管腺癌，因此建议MD-IPMN患者全部采用全胰腺切除术。Plichta等[6]则认为2012年福冈指南对BD-IPMN的手术治疗建议过于保守，主张BD-IPMN的手术指征为囊肿直径＞30mm及存在附壁结节。

7 预后

总体来讲IPMN的预后较好，其术后5年生存率超过50%。Mandai等[32]研究发现影响IPMN预后的主要因素为肿瘤直径，IPMN直径＞30 mm的患者术后生存时间要短于直径＜30mm的患者，将肿瘤直径＜10mm、10～20mm、20～30mm的IPMN患者进行比较，发现是否存在附壁结节对IPMN预后没有影响。

IPMN术后还存在复发风险，He等[33]对130例非浸润性IPMN患者进行术后随访，发现在38个月后有17%的患者复发。Kang等[34]进行了相似的研究，在44.4个月后，10.7%的患者出现了复发。此外，研究者还发现BD-IPMN可能诱发胰腺导管腺癌。Tanno等[35]随访了1990～2008年的168例BD-IPMN患者，发现有9例被诊断患有胰腺导管腺癌，这给IPMN目前的手术标准带来争议。

近年来，我们对胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的认识正逐渐加深，对于IPMN的发病机制、诊断途径以及治疗方法的研究不断取得新的进展，拓展出新的思路。尽管如此，当前依然缺少对IPMN进行准确早期诊断的工具，IPMN的手术方法及切除范围还存在争议，需要进一步深入开展研究。

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[中图分类号] R735.9

[文献标志码]B

［文章编号］1006-2440（2016）06-0584-05

[收稿日期] 2016-09-18

*[基金项目] 国家自然科学基金项目（81471801）。