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辐照红细胞输注对围术期食管癌患者血清炎性因子水平及预后的影响

 GXF360 2017-06-10
辐照红细胞输注对围术期食管癌患者血清炎性因子水平及预后的影响

辐照红细胞输注对围术期食管癌患者血清炎性因子水平及预后的影响

刘 业,周 晔,陈 波,唐晓峰

(上海市长征医院输血科,上海 200003)

摘要:目的探讨食管癌患者围术期辐照红细胞输注对患者血清炎性因子水平及预后的影响。方法将159例行手术治疗的食管癌患者随机分为未辐照组(78例)和辐照组(81例)。未辐照组于术中输注异体悬浮红细胞,辐照组于术中输注137Cs辐照25 Gy的异体悬浮红细胞。检测2组患者手术前后的白细胞介素(IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及干扰素γ(IFN-γ)水平,并评价2组患者的预后情况。结果术后1和7 d,未辐照组IL-6、IL-10水平均显著高于术前(P<0.05),且分别显著高于同期的辐照组(P<0.05);未辐照组IFN-γ水平均显著低于术前(P<0.01),且显著低于同期的辐照组(P<0.01)。术后1 d,未辐照组TNF-α水平显著低于术前(P<0.05),且显著低于同期的辐照组(P<0.05)。术后1和7 d,辐照组上述指标水平与术前比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者的住院时间、住重症监护病房(ICU)时间差异无统计学意义(P>0.05)。辐照组术后1年、3年、5年的生存率均显著高于未辐照组(P<0.05)。结论围术期输注辐照血的食管癌患者未引发免疫抑制且预后明显优于常规输血。但基于输血对患者预后影响的复杂性,仍需在控制其他因素的前提下,利用大样本的临床试验证实辐照输血对预后的积极影响。

关键词:辐照红细胞输注;炎性因子;预后;食管癌

食管癌是常见的消化道肿瘤,因手术治疗创伤大、术中出血多,手术患者需要在围术期大量输血。而近年来有不少文献报道,前列腺癌、结直肠癌、胆管癌等患者围术期输血与术后肿瘤复发、转移甚至高死亡率有密切的关系[1-3]。造成这种后果的原因是异体输血导致受血者产生免疫抑制[4]。之所以发生免疫抑制,主要是因为受体接受的血液中免疫活性细胞与受体免疫系统发生反应,从而引发免疫应答[5]。本研究采用γ 射线照射血制品,既将有免疫活性的淋巴细胞灭活,同时不影响其他血细胞的功能,旨在探究食管癌患者围术期辐照红细胞输注对血清炎性因子水平及预后的影响,以期为辐照血的临床应用提供参考依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选择2011年3月—2013年2月于上海市长征医院肿瘤外科行手术切除治疗且术中失血量>400 mL的食管癌患者159例,采用随机数字表法将患者分为未辐照组(78例)和辐照组(81例)。未辐照组:男41例、女37例,年龄(50.71±4.32)岁,TNM分期(依据1997年国际癌症联盟分期标准)为Ⅰ期9例、Ⅱ期24例、Ⅲ期32例、ⅣA期13例,术前血红蛋白(hemoglobin,Hb)和白蛋白(albumin,Alb)水平分别为(122.37±15.06)g/L和(41.13±4.80)g/L,术中失血量为(593.4±79.6)mL。辐照组:男43例、女38例,年龄(52.54±4.87)岁,TNM分期(依据1997年国际癌症联盟分期标准)为Ⅰ期10例、Ⅱ期26例、Ⅲ期34例、ⅣA期11例,术前Hb和Alb水平分别为(125.05±14.92)g/L和(40.97±4.70)g/L,术中失血量为(612.7±71.9)mL。2个组之间性别、年龄、TNM分期、术前Hb和Alb水平及术中失血量差异均无统计学意义(P>0.05)。未辐照组于术中输注非辐照异体悬浮红细胞,辐照组于术中输注137Cs辐照25 Gy的异体悬浮红细胞。2组患者麻醉用药及方法相同。本研究经医院伦理委员会批准,且经患者及家属知情同意。

1.2 观察指标

于术前及术后1和7 d分别抽取患者的外周静脉血5 mL(不加抗凝剂),以900×g离心5 min后,收集2~3 mL血清。采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)双抗体夹心法分别检测白细胞介素(interleukin ,IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)及干扰素-γ(interferon gamma,IFN-γ)的含量。

1.3 随访

比较辐照组和未辐照组患者住院时间、住重症监护病房(intensive care unit,ICU)时间、生存率的差异。随访过程中采用胸部电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)、腹部B超等检验手段确定患者的预后状况。术后1~3年,每3个月复查1次;术后4~5年,每6~8个月复查1次;术后5年,每年复查1次。通过电话随访未能如期复查者。生存时间为手术当天至患者死亡或末次随访的时间。随访截止日为 2016年5月31日。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料以表示,2个组间比较采用t检验;计数资料统计分析采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 辐照组和未辐照组血清炎性因子水平比较

术前辐照组血清IL-6、IL-10、TNF-α及IFN-γ水平与未辐照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。术后1和7 d,辐照组IL-6、IL-10、TNF-α及IFN-γ水平分别与术前比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。术后1和 7 d,未辐照组IL-6、IL-10水平均显著高于术前(P<0.05),且分别显著高于同期的辐照组(P<0.05);术后1和7 d,未辐照组的IFN-γ水平显著低于术前(P<0.01),且显著低于同期的辐照组(P<0.01);术后1 d,未辐照组的TNF-α水平显著低于术前(P<0.05),且显著低于同期的辐照组(P<0.05)。见表1。

表1 辐照组与未辐照组患者血清炎性因子水平的比较(pg/L,x±s

注:与本组术前比较,*P<0.05、**P<0.01;与未辐照组同期比较,#P<0.05、##P<0.01

组别 例数 时间 IL-6 IL-10 TNF-α IFN-γ未辐照组 78 术前 35.93 ± 3.74 22.61 ± 2.73 24.33 ± 2.08 25.54 ± 2.41术后1 d 51.06 ± 2.85** 29.45 ± 2.45* 20.12 ± 2.15* 12.28 ± 1.97**术后7 d 73.62 ± 2.90** 30.17 ± 2.11* 24.11 ± 2.67 15.89 ± 1.99**辐照组 81 术前 36.21 ± 3.40 23.25 ± 2.49 25.95 ± 2.61 26.71 ± 2.70术后1 d 38.33 ± 4.16## 24.21 ± 2.02# 25.83 ± 2.57# 29.31 ± 3.02##术后7 d 36.58 ± 4.02## 23.46 ± 1.83# 24.77 ± 3.06 28.14 ± 2.91##

2.2 辐照组和未辐照组的预后分析

辐照组的住院时间、住ICU时间与未辐照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。术后随访1年,未辐照组和辐照组的生存率分别为64.95%、78.29%,二者比较差异有统计学意义(χ2=4.147,P=0.042);术后随访3年,未辐照组和辐照组的生存率分别为34.62%、49.16%,二者比较差异有统计学意义(χ2=4.023,P=0.045);术后随访5年,未辐照组和辐照组的生存率分别为27.21%、41.72%,二者比较差异有统计学意义(χ2=4.978,P=0.026)。见表2。

表2 辐照组与未辐照患者预后情况的比较

组别 例数 住院时间 (d) 住ICU时间 (d) 生存率 (%)1年 3年 5年未辐照组 78 22.55 ± 4.72 1.52 ± 0.98 64.95 34.62 27.21辐照组 81 19.83 ± 3.90 1.18 ± 0.69 78.29 49.16 41.72统计值 0.204 -0.491 4.147 4.023 4.978P值 0.849 0.649 0.042 0.045 0.026

3 讨论

红细胞输注作为保证食管癌手术治疗顺利进行的重要手段而得到普遍应用。但近年来发现围术期输血是影响恶性肿瘤患者预后的重要因素[6-7]。其实早在肾移植患者接受异体输血成功率增加时,就提出了异体输血可能参与了受体免疫抑制过程的观点[8]。异体输血涉及到的免疫抑制机制比较复杂,但最根本的是异体血液自身带有的免疫活性细胞不可避免地与受体的免疫系统反应,从而引发一系列免疫应答。在这个过程中,相关的细胞因子起到重要的作用。因此,需要明确经辐照处理的红细胞是否引起了患者的免疫抑制,细胞因子变化能否作为一个重要的评价标准。细胞因子信号传导抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling,SOCS)家族是一类负性调节因子,可被多种炎性因子诱导表达并反馈性抑制炎性因子。SOCS-1、SOCS-3是该家族的重要分子。SOCS-1、SOCS-3可以调控T细胞的分化,从而引发不同的免疫反应[9]。T细胞依据表面标志的不同划分为CD4+和CD8+细胞亚群,CD4+T细胞又分为Th1和Th2细胞。在正常的生理条件下,Th1/Th2细胞始终保持动态平衡,一旦平衡被破坏即正常的免疫应答无法维持,就可能导致疾病的发生[10]。IL-6和IL-10由Th2细胞分泌,TNF-α和IFN-γ由Th1细胞分泌[11-12]。一旦免疫系统受到抑制,IL-6、IL-10、TNF-α及IFN-γ的水平就会表现异常。本研究中未辐照组的上述炎症因子术后表现异常,即表明患者自身的免疫系统受到抑制,而辐照组则未出现这种情况,即说明经照射处理的血液,淋巴细胞无法修复损伤的DNA,导致其不能复制和分化,进而使淋巴细胞丧失免疫活性,不会排斥和攻击患者的免疫系统。因此,上述炎症因子水平的异常反映了受血患者机体免疫系统受到了抑制。

本研究表明未辐照组术后1和7 d IL-6、IL-10水平均急剧升高,提示Th1/Th2细胞的平衡被打破,其分子机制主要是:IL-6、IL-10通过信号转导和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)3信号途径上调SOCS-1基因的表达,实现对Th1细胞分化和成熟的负调控。一旦IL-6、IL-10的分泌发生异常,将导致Th1细胞分化减弱,Th1/Th2细胞的平衡被打破。而辐照组术后IL-6、IL-10水平无明显变化,提示Th1/Th2细胞保持了平衡。此外,非辐照组的TNF-α水平于术后1 d显著降低,术后7 d恢复至术前水平,而IFN-γ于术后1和7 d均显著降低。出现这种现象的原因可能是在食管癌患者的免疫应答过程中,IL-6和IL-10起主导作用,而Th2细胞分泌过多的IL-6、IL-10抑制了Th1细胞的分化和成熟,而TNF-α和IFN-γ由Th1细胞分泌产生,因此间接降低了TNF-α和IFN-γ的水平[13]。不同的是,IFN-γ作为Th1细胞的标志性细胞因子,受Th1细胞的影响很大,而TNF-α的来源多,受Th1细胞的影响不大,这可能是导致二者变化不一致的重要原因。IL-10 对上述细胞因子起抑制作用,IL-10 主要是由Th2细胞产生,可直接通过抑制Th1 细胞的增殖抑制Th1 细胞产生IL-2、IFN-γ 和TNF-α。辐照组IL-10 水平未发生明显改变,因此对IFN-γ 和TNF-α的抑制较轻,这可能是辐照组IFN-γ 和TNF-α 水平没有明显变化的原因。

本研究对术后患者进行为期3.2~5.0年的随访,平均随访时间为(4.01±0.65)年。比较辐照组与未辐照组1、3、5年的生存率,发现辐照组1、3、5年的生存率显著高于未辐照组。事实上,关于围术期输血使癌症患者术后生存率降低的结论在很多文献中均有报道。KIM等[1]对围术期输血的前列腺癌患者随访5年,结果显示围术期异体输血与自体输血相比显著降低了癌症特异性存活率(98.5%∶96.7%)和总的生存率(95.5%∶90.6%)。这可能是由于异体血液中的淋巴细胞与患者自身免疫系统发生排斥反应,从而导致患者免疫系统受抑制[14],长期看来这对患者的预后是极为不利的。本研究采用的灭活淋巴细胞的血液输注方式解决了这一难题。既实现了围术期输血的需要,又避免了输血对患者预后带来的消极影响。但由于围术期输血对癌症患者预后影响的复杂性,如涉及到其他可能的预后影响因素、术中失血量、肿瘤浸润深度等[15],所以今后的研究工作是在控制其他预后影响因素的前提下,利用大规模的临床试验证实食管癌围术期输血与预后的关系。

综上所述,围术期输注辐照血的食管癌患者未引发免疫抑制,且预后明显优于常规输血。但基于输血对患者预后影响的复杂性,仍需在控制其他因素的前提下,利用大量的临床试验证实二者的关系。

参考文献:

[1] KIM J K,KIM H S,PARK J,et al. Perioperative blood transfusion as a significant predictor of biochemical recurrence and survival after radical prostatectomy in patients with prostate cancer[J]. PLoS ONE,2016,11(5):e0154918.

[2] HALLET J,TSANG M,CHENG E S,et al. The impact of perioperative red blood cell transfusions on long-term outcomes after hepatectomy for colorectal liver metastases[J]. Ann Surg Oncol,2015,22(12):4038-4045.

[3] KIMURA N,TOYOKI Y,ISHIDO K,et al. Perioperative blood transfusion as a poor prognostic factor after aggressive surgical resection for hilar cholangiocarcinoma[J]. J Gastrointest Surg,2015,19(5):866-879.

[4] MAVROS M N,XU L,MAQSOOD H,et al. Perioperative blood transfusion and the prognosis of pancreatic cancer surgery:systematic review and meta-analysis[J]. Ann Surg Oncol,2015,22(13):4382-4391.

[5] 赵学涛,杨从容,王坤,等. 辐照红细胞输注对围手术期肺癌患者血清IL- 10、IL- 6、 TNF-α及IFN-γ的影响[J]. 第三军医大学学报,2014,36(6):608-610.

[6] LUAN H,YE F,WU L,et al. Perioperative blood transfusion adversely affects prognosis after resection of lung cancer:a systematic review and a metaanalysis[J]. BMC Surg,2014,14:34.

[7] WANG T,LUO L,HUANG H,et al. Perioperative blood transfusion is associated with worse clinical outcomes in resected lung cancer[J]. Ann Thorac Surg,2014,97(5):1827-1837.

[8] OPELZ G,SENGAR D P,MICKEY M R,et al. Effect of blood transfusions on subsequent kidney transplants[J]. Transplant Proc,1973,5(1):253-259.

[9] BASU R,WHITLEY S K,BHAUMIK S,et al. IL-1 signaling modulates activation of STAT transcription factors to antagonize retinoic acid signaling and control the TH17 cell-iTreg cell balance[J]. Nat Immunol,2015,16(3):286-295.

[10] 洪金全,陈志远,张进萍,等. 围术期异体红细胞输注对胃癌患者 T 细胞亚群的影响[J]. 中国输血杂志,2014,27(12):1299-1302.

[11] QIN H,WANG L,FENG T,et al. TGF-beta promotes Th17 cell development through inhibition of SOCS3[J]. J Immunol,2009,183(1):97-105.

[12] CATA J P,WANG H,GOTTUMUKKALA V,et al. Inflammatory response,immunosuppression,and cancer recurrence after perioperative blood transfusions[J]. Br J Anaesth,2013,110(5):690-701.

[13] 曾晓红. SOCS-1、SOCS-3对T细胞亚群分化的调节和在血液肿瘤疾病中的作用研究进展[J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志,2015,20(6):333-336.

[14] 苗毅,田敬荣,任春梅,等. 辐照血对食管癌手术患者免疫功能的影响[J]. 河北医科大学学报,2015,36(11):1320-1322.

[15] 杨刚华,袁达伟,李康,等. 围手术期异体红细胞输注对食管癌患者预后的影响[J]. 肿瘤,2013,33(3):276-279.

Influence of red blood cell transfusion with radiation on serum inflammatory factors and prognosis of perioperative patients with esophageal carcinoma

LIU YeZHOU YeCHEN BoTANG Xiaofeng.

Department of Blood TransfusionChangzheng HospitalShanghai200003,China

Abstract:ObjectiveTo evaluate the influence of red blood cell transfusion with radiation on serum infl ammatory factors and prognosis of perioperative patients with esophageal carcinoma.MethodsA total of 159 patients with esophageal carcinoma were enrolled. All patients were randomly classifi ed into radiation-free group (78 cases)and radiation group (81 cases). The radiation-free group was given variant suspended red blood cell. The radiation group was given variant suspended red blood cell with radiation (137Cs,25 Gy). The levels of interleukin(IL)-6,IL-10,tumor necrosis factor alpha(TNF-α)and interferon gamma(IFN-γ)were determined before and after surgery in the 2 groups. The prognosis was evaluated.ResultsOn the 1st and 7th days after surgery,the levels of IL-6 and IL-10 in radiation-free group were higher than those before surgery (P<0.05),and were higher than those in corresponding radiation group (P<0.05). On the 1st and 7th days after surgery,the level of IFN-γ in radiation-free group was lower than that before surgery (P<0.01),and was lower than that in corresponding radiation group (P<0.01). On the 1st day after surgery,the level of TNF-α in radiation-free group was lower than that before surgery (P<0.05),and was lower than that in corresponding radiation group (P<0.05). On the 1st and 7th days after surgery,the levels of indices mentioned above in radiation group had no statistical signifi cance compared with those before surgery (P>0.05). The days staying in hospital and in intensive care unit (ICU)had no statistical signifi cance between the 2 groups (P>0.05). For 1,3 and 5 years after surgery,the survival rates in radiation group were higher than those in radiation-free group (P<0.05).ConclusionsCompared with common blood transfusion,perioperative blood transfusion with radiation in patients with esophageal carcinoma hasno immune suppression,and has a good prognosis. Giving the complexity for the infl uence of blood transfusion on prognosis,large clinical trials are still needed to confi rm the conclusions based on the control of other factors.

Key words:Red blood cell transfusion with radiation;Infl ammatory factors;Prognosis;Esophageal carcinoma

文章编号:1673-8640(2017)04-0295-04

中图分类号::R446.62

文献标志码::ADOI:10.3969/j.issn.1673-8640.2017.04.011

(收稿日期:2016-11-09)

(本文编辑:姜 敏)

基金项目:上海市卫生和计划生育委员会科研课题(2014215);上海市公共卫生重点学科建设项目(15WZK0501)

作者简介:刘 业,女,1987年生,学士,技师,主要从事临床输血工作。

通信作者:唐晓峰,联系电话:021-81886094。

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