【综述】阐明基于基因组学的精准癌症医学研究进展

卡卡2FM4 2017-06-11

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发表于国际杂志The Annual Review of Genomics and Human Genetics上的一篇综述文章中，来自俄亥俄州大学等处的研究者阐明了如何对基因组学进行翻译用于进行精准化癌症医学的研究。人类基因组计划不仅可以为人类基因组提供必要的研究图谱，而且还可以加速新型技术和分析工具的发展，用于处理大量的基因组学数据；而人类基因组计划研究的结果或将帮助提供新型的DNA测序技术来改善大量数据的分析过程。

尽管当前用于癌症基因组研究的技术可以继续帮助科学家们寻找新的研究突破，但针对单一病人的癌症研究已经开始出现，这尤其对于临床癌症研究非常关键，患者机体肿瘤的遗传改变或许就可以同分子靶向疗法进行匹配，而这篇综述文章中，研究者就讨论了癌症基因组学和临床肿瘤学的整合，以及新型精准化癌症疗法研究的机会。

1、癌症的分子特性

1.1 对癌症的精准分类

早在2011年，美国国家研究委员会就发表了一项报道，提出构建人类疾病新型精准化分类的框架，而这一框架的构建基于大量分子数据，通过基因组学、蛋白质组学及代谢组学的原则来进行的；研究者认为，对疾病的分类或许可以作为一种新型机遇来帮助应用于人类疾病和患者预后的研究中。

1.2 靶向疗法的模式：慢性髓样白血病（CML）

对CML患者机体染色体断裂的早期发现可以帮助揭示特殊的染色体易位现象，包括BCR及ABL基因或费城染色体等，对BCR-ABL分子特性及ABL激酶抑制剂药物40年的研究结果表明，伊马替尼（Imatinib）在临床上可以作为一种CML活性ABL激酶的有效抑制剂，自从伊马替尼被批准后，在临床肿瘤研究中相继就有超过30种靶向疗法被批准，其中就包括小分子激酶抑制剂、单克隆抗体和抗激素制剂。

1.3 临床生物标志物

1.3.1 肺癌的分子生物标志物

过去30年间，对肺癌分子机制的研究阐明了基因组技术如何改变对肺癌特定的定义方法，同时也基于新型的分类学帮助研究者开发了新型的肺癌疗法；早在20世纪80年代，肺癌的分类就包括腺癌、鳞状细胞癌及小细胞癌，后期研究者又发现，在至少25%的肺癌患者机体中都发现了KRAS癌基因的突变，此外研究者还开发出了EGFR的抑制剂，对EGFR特殊抑制剂敏感的肺癌患者或许更易于发生EGFR突变。

近来又有研究表明，肺癌的分子分类可以扩展至针对新型靶向疗法的多种假设的靶点，包括ALK基因融合、RET基因融合、BRAF突变以及FGFR改变等。

1.3.2 前列腺癌的分子生物标志物

2005年之前，染色体易位被认为在恶性血液肿瘤和白血病中非常常见，而在恶性实体瘤中却并不常见；通过利用基因表达微阵列技术、基因组测序技术、基因融合或易位技术，研究者可以鉴别出50%的前列腺癌，通常来讲，前列腺癌的发生涉及到了雄性激素调节基因，比如TMPRSS2，以及编码ETS家族转录因子的基因，比如ERG或ETV1等，这些基因组改变的存在对于前列腺癌而言有100%的特异性，而且也可以作为潜在的临床诊断生物标志物。

研究人员通常利用对血液中前列腺癌特异性抗原(PSA)的检测来诊断前列腺癌，而这种方法往往会出现假阳性结果，因此为了改善PSA的筛查手段，研究者就开发出了一种多重试验，包括血液PSA检测和尿液中TMPRSS2-ERG融合基因的评估，这就在一定程度上可以改善PSA筛查技术的特异性。

1.3.3 乳腺癌的分子生物标志物

患早期乳腺癌的女性在手术治疗后往往都会出现复发的风险，而患者完全有机会利用其它方法，比如化疗或抗雌激素药物来抑制乳腺癌的复发，而额外或附加的疗法同时也会增加低复发风险患者的疾病的风险和发病率。利用早期微阵列数据而阐明的基因表达特性或将为高复发风险和低复发风险患者提供诊断风险评估，同时也将促进患者的疗法决策，帮助有效保留一些患者进行不必要的治疗以及面临的潜在毒性。

2、基因组学和药物开发

2.1 BRAF突变的黑色素瘤和ALK重排的肺癌的分子富集

揭示BRAF癌基因的激活突变和药物开发的特性，或可通过对临床试验患者的分子选择来加速药物的开发历程，早在2002年，研究者Davies就对RAS途径进行了重新测序，并且鉴别出了参与BRAF激酶结构域的频发突变，2007年研究者Soda又鉴别出了参与ALK途径的基因融合，目前研究者正在和BRAF或ALK相关的激活基因组改变的癌症类型中寻找BRAF和ALK的抑制剂。

2.2 基因组驱动下的临床试验

基因组驱动试验目前面临的挑战就是单一癌症类型中的基因组改变非常罕见，而基因组改变往往并不会在大多数癌症类型中发生，其仅会在1%至20%的癌症类型中发生，比如BRAF突变仅会在1%的肺癌中发生；由于多重疾病中基因组靶点的流行，这或许对于在单一疾病中完成大量的随机试验而言是一大挑战，同时由于在既定的疾病中存在大量基因和基因组的改变，从而就使得病理学家们需要快速高效的方法来进行癌症基因的检测。

此外，在某些情况下，一种靶向疗法或许会在一系列患者中表现出巨大的功效，但这或许并不会产生已经被定义的预测性的生物标志物；最后由于临床试验中样本尺寸较小，这对于完成临床上的随机试验或将带来一定困难，而且替代终点或许也需要这样的试验，因此研究者们必须寻找到解决这些问题的途径。

2.3 将病人、突变和药物进行匹配

病人和肿瘤学家都需要考虑很多重要的问题，并不是所有的突变都很重要，并不是所有的突变都会对匹配疗法产生反应，也并不是所有的患者都会进行看似合理的药物选择。

尽管来自癌症基因组计划的近期工作强调了多种癌症类型中的突变谱系，但主要的突变或许在临床和生物学上并不具有重大意义，相比较而言，驱动突变被认为对癌细胞具有一定的选择性优势，包括癌细胞的生长、生存及药物耐受性等，而过路突变往往会同驱动突变在癌症中积累，而且并不需要选择性优势，比如黑色素瘤和肺癌，其往往会表现出较高比例的体细胞点突变，但在一种癌症中的一些突变就会被认是驱动突变。

由于基于疾病的临床试验及靶向药物治疗的权限有限，因此将病人和疗法进行匹配的能力，以及检测驱动药物配对疗法的能力都将会是非常重要的障碍，因此对获批的靶向疗法进行重新定位或许可以帮助推动新型疗法的检测。

2.4 临床试验中基因组学的益处

尽管加入基因测序和活检组织研究可以增加临床试验的价值，但这对于药物开发无疑也将是非常重要的，来自多中心临床试验的重要组分的开发包括对数百甚至成千上万个病人进行研究，但这往往会产生有限的效益或患者病症改善，相比较而言，基于基因组的临床试验或可促进病人靶向群体的识别，从而减少观察临床效益或效应所需要的规模，从更深层次来讲，理解药物的效应或药物耐受性的机制或可帮助促进后期临床试验的设计。

3、理解药物耐受性的机制

3.1 组合疗法vs单一制剂疗法

尽管ABL抑制剂可以促进CML患者的获得长期的生存，而且这也成为癌症靶向疗法的一种模型，同时人们也越来越清楚地认识到，单一制剂的靶向疗法并不太可能用于大多数癌症的治疗中，这就类似于20世纪60年代治疗儿童急性淋巴细胞白血病的药物开发模式，超过30年的临床试验开创了一项为期三年的联合化疗手段，这种方案使得患者五年的生存率达到了将近90%；最初的策略对所有白血病细胞都是具有毒性的，而这种策略是从感染性疾病的策略中挪用而来的，在感染性疾病中研究者们常用抗生素疗法来治疗感染，比如肺结核，而且最近又新推出了一种治疗HIV感染的三联抗病毒药物策略，这种抑制HIV感染的三联药物策略可以有效成功控制病毒的复制和传播，而有效理解癌症发病过程中药物的耐受性对于开发潜在的治疗癌症的联合疗法或许是必不可少的。

此外，在这项研究综述中，研究人员还阐述了如何对肿瘤活检组织进行研究，解析了癌细胞对靶向疗法产生获得性耐药性的机制，同时研究者还基于肿瘤活组织检查评估了药物的耐受性。

3.2 利用基因组学为基础进行精准化癌症医学研究的限制

尽管当前临床肿瘤学中基因组测序的使用为精准化癌症医学奠定了一定基础，但这并不是完美的，致力于将基因组改变作为疗法的靶点并没有考虑到癌症干细胞群体，而癌症干细胞或许会成为癌症疗法开发中的一大障碍；肿瘤微环境会为癌症生长提供一种土壤，并且促进癌细胞对药物产生耐受性，比如进行间质和肿瘤培养物试验结果就揭示了分泌性腺体对靶向疗法产生耐受性的角色。

而将肿瘤和微环境区分开的方法或许还需要在未来进行研究来阐明二者之间的作用和关联，另外近些年来研究者在癌症免疫疗法上取得了较大的进步，尤其是免疫系统检查点阻碍及工程T细胞受体上的研究，这就为研究者们开发以靶向疗法和免疫疗法为基础的新型联合疗法提供了一定的思路。