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通常情况下，癌症被认为是一种基因疾病。肿瘤的发生是基因改变累积影响单个细胞的特性，并赋予其生长优势所导致的结果，早期被视为连续获得突变导致肿瘤进展的线性模型。如今，人们开始清楚地认识到，向恶性程度越来越高的表型进化的过程是一个复杂、多层次的过程。 肿瘤细胞在药物治疗等选择性压力下的“进化”现象与肿瘤耐药性和疾病复发存在关联，但具体机制仍不够明确。在全球范围内，肺癌在癌症相关死因中排名前列，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型之一，已有研究表明其瘤内异质性为肿瘤进化和抗药性提供了动力，但证据仅来源于小规模回顾性队列研究。瘤内异质性的临床意义，以及利用驱动事件的克隆性来指导治疗策略的潜力尚未明确。 日前，英国Charles Swanton领导的TRACERx研究团队以探讨瘤内异质性与临床结局的关联为目的，开展了迄今为止样本量最大的NSCLC纵向研究。该团队于2017年6月1日在《新英格兰医学杂志》发表了题为《追踪治疗过程中非小细胞肺癌的进化》的研究，报道了842例未经过全身性治疗、可接受治愈性切除的IA至IIA期NSCLC患者中前100例样本的研究结果。 该团队对肿瘤样本327个区域进行了全外显子组测序，并将体细胞基因突变和拷贝数变异按照克隆（所有癌细胞均有分布）和亚克隆（仅存在于部分癌细胞中）进行分类。研究发现，EGFR、MET和BRAF等可作为靶点的特定驱动突变大部分属于早期突变和克隆性突变；但75%以上的肿瘤都携带亚克隆性驱动基因突变（包括PIK3CA、NF1、KRAS、TP53 和NOTCH等家族的基因），这些突变在时间轴上出现时间较晚，较高比例发生于参与了DNA损伤应答和修复、染色质重建和组蛋白甲基化，从而维持基因组完整性的基因。基因组加倍和染色体的持续动态不稳定与瘤内异质性相关，导致驱动性体细胞基因拷贝数变异发生平行进化，其中包括CDK4、FOXA1和BCL11A的扩增。由此产生的基因拷贝数异常与较高的肿瘤再发率或死亡风险存在显著关联，说明染色体不稳定性介导的肿瘤异质性与复发风险增加相关，这一出乎意料的新发现打破了人们以前普遍持有的观点，即点突变异质性[驱动基因突变]与复发风险增加相关。基于这一结论，该研究认为染色体不稳定性有可能成为NSCLC的潜在预后预测指标。 TRACERx的初步研究结果证明了纵向取样能够发现肿瘤进化的新途径、异质性和治疗抗性这一概念。毫无疑问，在报告之后将有更多试验应用这些原则解开其他类型肿瘤在系统发生方面的复杂性。我们希望，TRACERx不仅是位于异质性隧道尽头的一支蜡烛，而且是类似研究计划的火车前灯，引领癌症研究者穿越黑暗。 TRACERx研究中患者的人口统计学和临床特征概况 图A显示本研究中100名患者的人口统计学和临床特征，包括诊断、肿瘤分期和吸烟状况。图B显示如何在手术切除的肿瘤上进行多区域测序，以分析体细胞突变和拷贝数变异，这有助于评估瘤内异质性和系统发生重建。示意图染色体上的星号代表突变，黄色代表克隆性前基因组加倍突变，粉色代表克隆性后基因组加倍突变，红色代表亚克隆突变。图C显示本研究解决的关键临床问题。 广东省人民医院广东省肺癌研究所的张绪超主任医师在述评中指出，该研究阐述了肺癌的进化机制，并初步确认了化疗易产生耐药性而复发的患者，在后续进展中必将进一步阐明肺癌程度进化机制和规律，为寻找更好的NSCLC靶向药物和精准治疗手段提供理论基础，有助于延长患者生存或攻克肺癌，或至少通过精准治疗将肺癌变为临床可治的慢性病。 |
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