聂小燕
北京大学药学院
药物相互作用
学习目标
y理解药物相互的相关概念
y熟悉并掌握药物相互作用的作用方式
y熟悉常见不良药物相互作用实例
y理解并应用针对有害药物相互作用的应对
策略
影响药物治疗的因素
现代药物治疗的特点
合用药物的数量与药物不良事件的发生率呈正相关
6-10种药物：7%，16-20种药物：40%
多药并用
SmithJW,SeidlLG,CluffLE.Studiesontheepidemiologyofadversedrugreactions.V.Clinicalfactorsinfluencing
susceptibility.AnnInternMed.1966Oct;65(4):629-40.
主要内容
?药物相互作用概述
药物相互作用概述
?药物相互作用的方式
药物相互作用的方式
?有害药物相互作用的对策
有害药物相互作用的对策
﹡定义及相关概念
﹡研究范畴与特点
﹡药物相互作用的分类
﹡药物相互作用结果
﹡不良相互作用高风险人群
﹡药物相互作用的重要历史事件
﹡相互作用应对策略
一
一
药物相互作用概述
药物相互作用概述
DRUG-DRUGINTERACTION
同时或间隔一定时间先后使用两种或两种以
上的药物时，由于药物之间或药物-机体-药物
之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组
织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生
单种药物所没有的药理作用或不良反应，称为
药物相互作用，或药物交互作用
定义
定义
?相互作用对(interactionpair)
能够引起药物效应变化的两个药物
?目标药物/受变药/指示药
(objectdrug,orindexdrug)
在联合用药中，药效发生变化的药物
?相互作用药物，促发药物/促变药
(interactiondrug,orprecipitatingdrug)
在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物
相关概念
相关概念
?药物在体外的相互作用
?药剂学
?药物化学
?药物在体内的相互作用
?临床药理学
?临床药学
研究范畴
研究范畴
?体内的药物相互作用远比体外隐蔽；
?间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；
?盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；
?病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的
治疗，不良反应发生的机会增加
体内药物相互作用的特点
体内药物相互作用的特点
?根据相互作用的发生原理和作用形式：
?药动学相互作用
?药效学相互作用
?药剂学相互作用
药物相互作用的分类
药物相互作用的分类
?根据相互作用的来源：
?药物-药物相互作用
?药物-食物相互作用
?中药-化学药物相互作用
?药物-检验值相互作用
?药物-疾病相互作用
药物相互作用的分类
药物相互作用的分类
药物相互作用的结果
药物相互作用的结果
?药效增强或减弱
?毒副作用增加或减轻
?药物理化性质变化
?出现始料不及的不良反应
?期望的药物相互作用(desirable)
?无关的药物相互作用(inconsequential)
?有害的药物相互作用(adverse)
药物相互作用的结果
药物相互作用的结果
药物相互作用与不良反应
y有害的药物相互作用（adversedrug
interaction）的某些后果通常是以药物不良反应
（adversedrugreaction,ADR）的形式表现出来
y与ADR相比，药物相互作用通常是可以避免或
者可以控制的
即使合并应用的各药的剂量均为治
疗量，由于单种药物固有不良反应的累
加或由于药物相互作用的可能性相应增
加，必然会增加药物的不良反应
药物相互作用的结果
药物相互作用的结果
①患慢性疾病的老年人
②长期用药人群
③多脏器功能障碍者
④接受多名医生治疗的人
不良药物相互作用高风险人群
不良药物相互作用高风险人群
?西立伐他汀（拜斯亭）与吉非贝齐事件
?拜斯亭于1997年德国、美国上市
?导致罕见的横纹肌溶解症
?为CYP3A4底物
?与吉非贝齐合用明显加重肌肉毒性
?2001年全面撤市
药物相互作用的重要历史事件
药物相互作用的重要历史事件
?米贝地尔事件
?1997年上市
?强效CYP450抑制剂
?导致许多心血管药物经CYP450代谢受阻，产
生毒性作用
?1998年撤市，上市时间仅11个月
药物相互作用的重要历史事件
药物相互作用的重要历史事件
?病情变化
病情变化
?治疗需要
治疗需要
?药物剂量
药物剂量
?用药方法
用药方法
?个体差异等因素
个体差异等因素
药物相互作用的应对策略
药物相互作用的应对策略
?利用有利于临床治疗的相互作用
?避免不利于临床治疗的相互作用
?权衡利弊，优化治疗方案，使相互作用最优化
费用昂贵
副作用大
器官移植患者
移植排异反应
高血压
抗排异药物
（环孢素/他克莫
司）
降压药物
（地尔硫卓/维拉帕
米）
药物相互作用
减少抗排异药物的代谢，提高血药浓度，减少抗排异药物用量，降低费用，
减少抗排异药物的毒副作用
二
二
药物相互作用的方式
药物相互作用的方式
（一）药动学的相互作用
（二）药效学的相互作用
（三）药剂学的相互作用
(一
一
)药动学的相互作用
药动学的相互作用
吸收
代谢
分布
排泄
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
药物的吸收
9胃、小肠、大肠或结肠是
药物吸收的主要部位
9胃肠道内各部位的pH值不
同，不同pH对药物的吸收
具有重要影响
9小肠上段是药物吸收最有
效部位，多数药物的被动
扩散和主动转运都在小肠
进行
1、药物吸收的相互影响
1)胃肠道pH值的影响
2)改变胃排空或肠蠕动速度
3)改变肠壁生理特性
4)离子作用
5)改变肠道菌群
6)药物间的化学反应
1、药物吸收的相互影响
1）胃肠道pH值的影响
﹡干扰药物的解离度
﹡大多数药物属于弱酸性或弱碱性
﹡大多数药物以被动扩散的方式通过细胞膜被吸收
﹡这些药物通过生物膜的难易与药物的解离度有关，而药
物解离度的大小又取决于其所属环境的pH值。
﹡通过干扰药物的溶解也可影响药物的吸收
一般酸碱度对解离的影响
———————————————————————————————————————————————————————————
环境性质弱酸性药弱碱性药
—————————————————————————————
解离度↓↑
酸性脂溶性↑↓
扩散力↑↓
—————————————————————————————
解离度↑↓
碱性脂溶性↓↑
扩散力↓↑
—————————————————————————————
举例
酸性药物吸收减慢：
阿司匹林、磺胺嘧
啶、苯巴比妥、香豆
素等
抑制胃酸胃液分泌药：
抗胆碱药、H
2
受体阻滞
剂
抗酸药：
碳酸氢钠、碳酸
镁、三氧化二铝
pH
碱性药物吸收增加：
阿托品、麻黄碱、
大环内酯类、氨茶碱
干扰药物的溶解影响吸收
?某些药物需要特定条件下才能溶解完全
?酮康唑
?四环素
?在胃酸内溶解易吸收，与抑酸药合用使其
吸收明显减少
1、药物吸收的相互影响
2）改变胃排空或肠蠕动速度
﹡胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度、影
响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃
排空快，吸收亦快
﹡胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增
加药物的吸收；反之，则减少药物的吸收
﹡泻药（大黄、番泻叶）明显加快肠蠕动，可
以减少药物吸收
举例
延缓胃肠蠕动与排空
加快胃肠蠕动与排空
?阿托品及其它抗
胆碱药
(普鲁本辛)
?三环类抗抑郁药
?吩噻嗪类抗精神
病药
?抗组胺药(H
1
拮
抗剂)
?胃动力药：
胃复安(甲氧氯
普胺)、吗丁林
?泻药：
大黄、番泻叶
地高辛、维生素B
2
只能在十二指肠和小
肠上部吸收，与胃动力药（甲氧氯普
胺）合用时，因胃动力药加速肠道蠕
动，使药物迅速通过吸收部位，减少吸
收而降低疗效
1、药物吸收的相互影响
3）改变肠壁生理特性
﹡某些细胞毒药物损害肠粘膜的吸收机
能，妨碍药物的吸收
举例
新霉素、对氨基水杨酸和环磷酰胺等药
物可以损害肠粘膜的吸收机能，使地高
辛、利福平等药物的吸收减少，使其血
药浓度降低。
1、药物吸收的相互影响
4）离子作用
﹡含二价或三价金属离子的化合物可与其
它药物起作用，在胃肠道内形成难溶的
和难以吸收的络合物
举例
四环素、氟喹诺酮类遇Ca
2+
、Mg
2+
、
Fe
2+
、Al
3+
、Bi
3+
形成络合物，影响其吸
收，使血药浓度下降，导致治疗失败，
因此不宜与碳酸钙、氢氧化铝、硫酸亚
铁、枸橼酸铋钾等合用。
1、药物吸收的相互影响
5）改变肠道菌群
﹡可分解代谢某些药物的肠道内菌群被抗
生素抑制，影响药物的吸收
举例
甲氨喋呤与新霉素：
甲氨喋呤通常受肠内正常菌群的代谢，
减低毒性后才被吸收。合用新霉素后，
使正常菌群受损，致使毒性增强。
地高辛与红霉素：
地高辛在肠道经正常菌群代谢成双氢地
高辛。合用红霉素，抑制了正常菌群，
使地高辛的转化减少，使血药浓度升
高。
1、药物吸收的相互影响
6）药物间的化学反应
﹡有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收
举例
考来烯胺与酸性药物
考来烯胺为阴离子交换树脂，对酸
性分子（如阿司匹灵、保太松、洋
地黄毒甙、地高辛、华法林、甲状
腺素）亲和力很强，结合成难溶性
复合体，影响吸收。
2、药物分布的相互影响
1)竞争蛋白结合部位
2)改变组织分布量/影响药物与组织
的结合
结合型药物的特点
?没有药理活性
?不能透过血脑屏障
?不被肝脏代谢灭活
?不被肾排泄
2、药物分布的相互影响
1）竞争蛋白结合部位
﹡大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性
结合，结合部位发生竞争性相互置换；
﹡置换后，游离型药物增多，排泄和生物转
化作用增强
﹡分布容积小、t
1/2
长、治疗窗狭窄的药物被
置换后具有明显的临床意义
药物在蛋白结合部位的置换关系
目标药
(中等结合药物/被
置换药)
相互作用药
(强结合药)
被置换药游离浓
度增加后的可能
作用
甲苯磺丁脲
水杨酸盐、磺胺
药、保泰松
低血糖
华法林保泰松出血
甲氨蝶呤
水杨酸类、磺胺药白细胞减少等
奎宁乙氨嘧啶中性粒细胞减少
硫喷妥钠磺胺类麻醉时间延长
竞争蛋白结合位点的后果
﹡血浆蛋白结合率大于85%的，不良反应后果严重
﹡血浆蛋白结合率小于85%的，不良反应后果相对
较轻
﹡分布容积小，引起严重不良反应的几率高，如华
法林
﹡分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较
小，如苯妥因钠
竞争蛋白结合位点的后果
﹡血浆蛋白含量低的患者结合药物的容量
少，在应用常用剂量的药物时，其游离
型数量增多，有可能发生不良反应
2、药物分布的相互影响
2）改变组织分布量
﹡组织结合位点的竞争置换
﹡改变组织血流量
组织结合位点的竞争置换
奎尼丁与地高辛：
奎尼丁将地高辛从心肌的结合位点上置
换下来，使地高辛的血药浓度增高，降
低了心肌组织中地高辛的结合浓度，使
其强心作用下降；
同时使脑和脾脏组织内的药物浓度增
高，可能与地高辛中毒时神经系统反应
有关
改变组织血流量
?一些作用于心血管系统的药物能改变组织的血
流量，从而影响其它药物在组织的分布：
去甲肾上腺素与利多卡因：
去甲肾上腺素减少肝脏血流量，减少利
多卡因在其主要代谢部位肝脏中的分布
量，从而减少该药代谢，结果使血中利
多卡因浓度升高
异丙肾上腺素与利多卡因：
反之，使其浓度降低
3、药物代谢的相互作用
1）肝微粒体酶系
2）非肝微粒体酶系
3）肠道菌丛酶系
肝微粒体酶系
﹡细胞色素P450混合功能氧化酶系统：
?细胞色素P450是内质网膜上混合功能氧化
酶系统的末端氧化酶。
?主要参与代谢外源性物质以及内源性生理化
合物在体内的氧化、还原、水解等1相反
应。
?参与药物代谢的主要有CYP1、CYP2和CYP3.
其中大多数临床药物的代谢主要经CYP2A6、
CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1
和CYP3A4代谢。
CYP3A
40%
CYP1A2
13%
CYP2E1
7%
CYP2A6
4%
CYP2D6
2%
其他
14%
CYP2C
20%
人肝脏细胞色素P450亚型及比例
由CYP3A代谢的药物
抗焦虑药阿普唑仑,地西泮
催眠镇静药三唑仑,咪达唑仑
抗抑郁药米帕明,阿米替林
抗癫痫药卡马西平
抗心律不齐药胺碘酮,利多卡因,喹尼丁,普罗帕酮,丙吡胺
Ca拮抗剂硝苯地平,地尔硫卓,维拉帕米
抗高血脂药辛伐他汀,西立伐他汀(1997-2001)
抗组胺药特非那丁(1985-1998),
阿司咪唑(1988-1999,部分国家)
抗溃疡药奥美拉唑
抗菌药红霉素,交沙霉素,克拉霉素,罗红霉素
免疫抑制剂环孢菌素，他克莫司
激素类药物十一烷酸睾酮,可的松,黄体酮,他莫昔芬,乙
炔雌二醇
肝微粒体酶系-酶促作用/诱导作用
﹡有些药物可诱导肝微粒体酶合成，增加酶
的活性，从而使许多其他药物或诱导剂本身
的代谢大大加速，血药浓度下降，导致药效
减弱。
酶诱导作用引起的相互作用
肝药酶诱导剂
目标药物
结果
拉莫三嗪
卡马西平代谢产物毒性增强
利福平
口服避孕药避孕失败
苯妥英钠
环孢素作用减弱
乙醇
对乙酰氨基酚
代谢产物毒性增强
苯妥英钠，利福
平
糖皮质激素疗效不够
肝微粒体酶系-酶抑作用
﹡有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，
从而使许多其他药物的代谢大大减
慢，导致药效增强，并有可能引起中
毒。
举例
抑制CYP3A的药物（肝药酶抑制
剂）
药物分类典型药物
抗真菌药（咪唑类）酮康唑，咪康唑，
伊曲康唑，氟康唑
抗菌药（大环内酯类）红霉素，克拉霉素
抗溃疡药西米替丁
肝微粒体酶系-酶抑作用
﹡酶抑作用：
﹡酶抑制作用的临床意义取决于药物血清
浓度升高的水平，如果血药浓度尚在治
疗范围内，此相互作用可能是有意的；
相反，血药浓度达到毒性范围，就会变
为不良相互作用
举例
尼非地平与伊曲康唑：
高血压患者服用尼非地平降压的同时服
用伊曲康唑治疗真菌感染，出现下肢浮
肿，停用伊曲康唑后下肢浮肿消失。
原因：
下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异
性的不良反应，咪唑类抗真菌药抑制钙
拮抗剂的代谢，导致出现不良反应
米贝地尔撤市事件：
米贝地尔为强效CYP3A4抑制剂，当与许
多药物尤其是心血管药物（大多为
CYP3A4底物）并用时，因代谢性药物相
互作用而产生不良反应，有的甚至极为
严重。
4、药物排泄的相互影响
﹡排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转
运到体外的过程
﹡胆汁排泄及肝肠循环
﹡肾脏排泄
﹡药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括
肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过程
1)尿液pH值的改变
2)肾小管主动分泌的改变
肾小管主动分泌
肾小管被动重吸收
肾小球滤过
药物在肾脏的排泄过程
肾血流量
肾功能
受
pH
影
响
尿液pH的改变
﹡肾小管的重吸收作用主要为被动吸收过
程，受药物解离度的影响
﹡弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易
被肾小管重吸收，排出较少
﹡碱性尿液时，弱酸性药物解离度增大，重
吸收减少，排出增多
举例
碱化尿液解救苯巴比妥中毒：
弱酸性药物苯巴比妥中毒，临床采用碱
化尿液的方法，增加药物解离度，使药
物的重吸收减少，排出增多
提高尿流速率，可减少药物重吸收的浓
度梯度，有利于排泄
尿液酸碱性对药物排泄的影响
排泄量
药物
酸性尿碱性尿
酸性药物：
巴比妥类、双香豆素
磺胺类、氯化铵
水杨酸类
碱性药物：
吗啡、可待因、氢氯噻嗪
抗组胺药、哌替啶
氨茶碱、苯丙胺
肾小管主动分泌的改变
﹡肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的
转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体
﹡当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，
可相互竞争载体
举例
丙磺舒—青霉素、头孢类：
丙磺舒通过竞争酸性药物转运系
统，减少肾小管对青霉素、头孢类
的主动分泌作用，减少其排泄而增
强抗菌作用
丙磺舒—甲氨喋呤：
减少排泄而增强毒性作用
通过影响药物与受体的作
用，一种药物改变了另一种药物的
药理效应，但对药物的药动学指标
无明显影响。
(二
二
)药效学的相互作用
药效学的相互作用
(二
二
)药效学的相互作用
药效学的相互作用
1.影响药物对靶位的作用
2.药理效应的协同、拮抗
1、影响药物对靶位的作用
﹡药物在受体部位的相互作用非常复杂，
可能有：改变作用部位的递质或酶的活
性，改变受体敏感性，竞争受体等。
举例
排钾利尿药与强心苷：
排钾利尿药可降低血钾，使心脏对
强心苷的敏感性增强，容易发生心
律失常
胍乙啶与去甲肾上腺素：
长期服用胍乙啶—使肾上腺素受体
的敏感性增强，可使去甲肾上腺素
或肾上腺素的升压作用加强
2、药理效应的协同、拮抗
﹡药物作用于同一系统可能产生相加、增
强或对抗作用
﹡药理效应相同的两药合用时，它们的效
应可以协同，有可能中毒
﹡两种药物的拮抗效应可能不易检测
举例
β-受体阻滞剂与维拉帕米：
心动过缓，心肌抑制，传导阻滞，慎用
头孢菌素类（头孢哌酮、头孢美唑）
等与乙醇：
产生“双硫仑”样反应：头孢菌素在体内代
谢后能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛
蓄积，感受难受。
（三）
（三）
药剂学的相互作用
药剂学的相互作用
药物在体外的相互作用，指的
是在患者用药之前，药物相互间发
生作用，使药性发生变化。
1.药物配伍禁忌
2.注射液的配伍变化
3.生物利用度的影响
（三）
（三）
药剂学的相互作用
药剂学的相互作用
1、药物的配伍禁忌
﹡物理配伍禁忌
﹡药物配伍时发生了物理性质的改变
﹡一般属于外观上的变化，如出现混浊、沉淀、气
泡、颜色变化、黏度改变、分层、结晶等现象
﹡如果条件改变还可能恢复制剂的原来形式
举例
静脉注射用脂肪油乳剂与药物配
伍：
乳剂的稳定性受许多因素影响，加
入药物往往能破坏乳剂的稳定性，
产生乳剂破裂，油相合并或油相凝
聚等现象。
1、药物的配伍禁忌
﹡化学配伍禁忌
﹡药物之间发生了化学反应，使药物产生了不
同程度的质变化而失效
﹡化学作用的产生一般表现在产生沉淀、产生
气体、爆炸或燃烧等现象上
﹡但有许多药物的水解、氧化、分解、取代、
聚合、加成等化学反应难以从外观看出来
举例
氯化钠盐与2.5%枸橼酸钠注射液：
氯化钠原料中含有微量的钙盐，当
与2.5%枸橼酸钠注射液配合时往往
产生枸橼酸钙的悬浮微粒而混浊
2、注射剂的配伍变化
﹡输液的组成
﹡输液与添加注射液间的相互作用
﹡注射液之间的相互作用
﹡影响配伍变化的其它因素
2、注射剂的配伍变化
﹡输液的组成
﹡常用输液：5%葡萄糖注射液、等渗氯
化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液等
﹡特殊输液：血液、甘露醇、静脉注射用
脂肪乳
2、注射剂的配伍变化
y输液与添加注射液间的相互作用
y溶媒组成的改变
ypH的改变
y缓冲容量
y离子作用
y直接反应
y电解质的盐作用
y聚合反应
举例
磺胺嘧啶与葡萄糖注射液：
20%磺胺嘧啶钠注射液(pH9.5~11.0)
与10%葡萄糖注射液(pH3.2~5.5)混
合后，pH值改变，磺胺嘧啶结晶析
出，进入微血管后引起栓塞，导致
周围循环衰竭
2、注射剂的配伍变化
﹡注射液之间的相互作用
﹡增溶剂被稀释
﹡酸碱反应
﹡水解反应
﹡盐类药物的复分解反应
举例
氢化可的松注射剂可作成50%乙醇
的溶液，如与其它水溶性注射剂混
合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶
解度降低，发生不易觉察的沉淀，
引起不良反应。
2、注射剂的配伍变化
﹡影响配伍变化的其它因素
﹡配合量
﹡反应时间
﹡温度
﹡氧和二氧化碳的作用
﹡光敏感性
﹡混合顺序
﹡成分的纯度
举例
阿拉明注射液与氢化可的松琥珀酸钠
注射液：
配合量较小时（各为100mg/L）观察
不到变化。但浓度为300mg/L氢化可
的松琥珀酸钠与200mg/L阿拉明时则
出现沉淀。
3、生物利用度的影响
﹡同一种药物由于赋形剂的变更，生物利
用度有所不同，不注意调整剂量就会带来
不良后果
举例
地高辛、胺碘酮、抗癫痫药物、华
法令、环孢素等：
不同生产厂家生物利用度差别很
大，需要换用不同厂家或不同批号
的同一药物时，要考虑生物利用度
的影响，注意观察疗效和不良反应
的变化，防止无效、效差或中毒现
象的发生。
﹡详细记录用药史
﹡了解药物相互作用的机制，科学设计多
药治疗的给药方案
﹡利用计算机化药物相互作用警示系统对
给药方案进行预测
三
三
有害
有害
药物相互作用的对策
药物相互作用的对策
﹡尽量减少联合用药的数量；尽量选用相
互作用可能性小的药物
﹡注意观察高风险人群和高风险药物使用
的临床表现
﹡通过检测血药浓度，调整给药方案，减
少相互作用
三
三
有害
有害
药物相互作用的对策
药物相互作用的对策
药师应了解药物的基本理化性
质、药理作用，以及重要的相互作
用，充分发挥药师保障用药安全的作
用。
学习重点
y掌握药物相互作用的概念，理解不良药物
相互作用高风险人群
y重点掌握药动学方面的药物相互作用，理
解药物在吸收、分布、代谢、排泄过程中
容易产生相互作用的原因
y掌握常见药物相互作用实例
|
|
