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胰腺癌的化疗与放疗

2017-06-20  大连1


本文原载于《中华消化外科杂志》2015年第8期


胰腺癌是消化系统恶性程度很高的肿瘤,其发病率在全世界范围内逐年上升。2014年美国胰腺癌新发病例数为46420例,死亡病例数为39590例,在恶性肿瘤病死率中居第位,年生存率<6%]。依据中国肿瘤登记年报:2011年我国胰腺癌发病率为8.55/10万,在所有肿瘤中居第位;病死率为7.56/10万,居第位[]。外科手术是改善胰腺癌患者预后的重要手段,然而大部分患者在初次就诊时已失去手术机会,仅有25%的患者能够获得手术治疗。因此,包括化疗、放疗在内的辅助治疗就显得尤为重要。本文从术后辅助治疗、不可切除的胰腺癌辅助治疗、新辅助治疗个方面,回顾近年来胰腺癌在化疗和放疗方面所取得的进展。


1
术后辅助治疗


依据术前肿瘤与相邻血管的关系、有无远处转移等情况,临床上将胰腺癌大致分为:可切除、不可切除(局部晚期或远处转移)和可能切除种。目前国内外学者均建议对于可切除的胰腺癌患者术后应行辅助治疗。


1985年美国胃肠肿瘤研究组(GITSG)开展的第一项前瞻性对照研究开始,世界范围内先后组织了包括EORTCESPAC-ESPAC-JASPA-01等在内的一系列胰腺癌术后化疗方案的临床研究[3-7]。上述研究结果证实:与单纯手术比较,术后以吉西他滨或氟尿嘧啶为主的个月疗程的化疗能够防止或延缓肿瘤复发,延长胰腺癌患者的总体生存时间。其中ESPAC-是目前样本量最大的期临床研究,入组1088R0R1切除、分期为T1~4N0~1M0的胰腺导管腺癌患者,随机分为吉西他滨组和5氟尿嘧啶组治疗个月[];其研究结果显示:吉西他滨组患者中位生存时间与5氟尿嘧啶组比较,差异无统计学意义(23.6个月比23.0个月,>005);无进展生存时间两组比较,差异也无统计学意义(14个月比14个月,>0.05);生命质量两组比较,差异也无统计学意义。国内外指南均推荐胰腺癌术后患者行吉西他滨单药或氟尿嘧啶类药物(包括替吉奥以及5氟尿嘧啶亚叶酸钙)单药治疗;对于状态良好的患者,亦可考虑行联合化疗[8-9]。


目前各国学者对术后辅助化疗的效果基本达成共识,但对术后放疗的效果,美国和欧洲国家的观点并不一致。美国开展的临床研究(GITSG]和ECOG420110])结果显示:联合放化疗可延长患者的总体生存时间并改善生命质量。但欧洲国家的前瞻性研究(ESPAC-]和RTOG970411])结果并未证实联合放化疗可延长胰腺癌患者术后的生存时间,相反在ESPAC-1研究中,联合放化疗是患者预后不良的主要因素之一。然而许多美国学者对研究的设计提出了质疑,认为相关研究存在包括分割放射治疗、放疗剂量不足、手术切缘评估不精确等问题。而Moody等[12]通过分析医疗保险监督、流行病学和最终结果(SEER)数据库中3252例胰腺癌术后患者的临床资料,其结果显示:联合放化疗可显著改善期(T1~3N1期)胰腺癌患者的生存时间,使死亡风险下降30%,并认为对于切缘阳性的胰腺癌患者,术后放化疗可以延长生存时间。因此,胰腺癌术后患者是否需要行放疗应依据患者具体情况而定,制订个体化的治疗策略。遗憾的是,由于胰腺癌患者预后差,前瞻性临床研究要在短时间内入组大量患者,并进行分层分析和确定哪些患者可能从联合放化疗中获益困难很大。


尽管术后是否行联合放化疗方面尚存争议,但美国国立癌症综合网络(NCCN)指南建议:如果给予患者局部放疗,宜按推荐方案进行,便于不同机构间比较疗效,放疗剂量为45~54Gy1.8~2.0Gy/d),照射野依据术前CT检查和术中银夹定位,应包括瘤床和区域淋巴结;并建议以5氟尿嘧啶持续静脉滴注或卡培他滨口服为放射增敏剂;放疗结束后予足够疗程的规范化疗[]。


2
不可切除的胰腺癌辅助治疗


不可切除的胰腺癌包括:发生远处转移者以及局部晚期不可切除者。各国学者已达成共识,认为化疗能减轻不可切除胰腺癌患者的症状、延长生存时间、提高生命质量。既往推荐的一线化疗方案多为吉西他滨、氟尿嘧啶类单药或者联合化疗方案。


2013年新英格兰杂志发表的一个期临床研究结果表明:与吉西他滨单药化疗比较,Alb结合型紫杉醇联合吉西他滨化疗可使转移性胰腺癌患者中位生存时间从6.7个月延长为8.5个月,年生存率从22%__R搿_?升高至35%年生存率从4%升高至9%13]。Conroy等[14]的研究结果显示:与吉西他滨单药化疗比较,FOLFIRINOX化疗方案可使转移性胰腺癌患者中位生存时间从6.8个月延长至11.1个月,但呕吐、WBC减少、PLT减少等不良反应也明显增加,FOLFIRINOX作为一线化疗方案更适用于已发生转移、但体能状况良好的晚期胰腺癌患者。以往转移性胰腺癌患者生存时间超过年的比例较低,但这两个方案可使约10%的患者生存时间>2年。2015NCCN指南推荐:对于体能状况良好的转移性胰腺癌患者,一线治疗方案可考虑采用白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨化疗或FOLFIRINOX方案;对于体能状况较差的患者,推荐行吉西他滨或氟尿嘧啶类单药化疗[]。


在患者对一线治疗方案出现耐药后采用何种二线药物为“最佳”方案,国内外学者尚存在争论。目前多数研究结果认为:()对于体能状况较好的患者,若一线治疗不包括吉西他滨,推荐选择吉西他滨为基础的二线化疗;对于既往接受过以吉西他滨为基础化疗的患者,推荐选择氟尿嘧啶类药物为二线化疗方案,包括替吉奥单药、卡培他滨单药、5-氟尿嘧啶亚叶酸钙奥沙利铂、替吉奥奥沙利铂等;对于术后发生远处转移者,若距离辅助治疗结束时间>6个月,除选择原方案全身化疗外,亦可选择替代性化疗方案[15-16]。()对于体能状况较差的患者,化疗仍比支持治疗有效,推荐选择吉西他滨或氟尿嘧啶类为基础的单药化疗。


既往的观点认为同步放化疗是局部晚期胰腺癌患者的重要治疗手段。对于一般情况良好的不可切除的局部晚期胰腺癌患者,采用现代放疗技术(CT检查模拟定位加三维适形或调强放疗技术)的同步放化疗或诱导化疗有效后再行放疗可缓解患者症状并延长生存时间[17-18]。部分学者认为放疗还能改善伴有梗阻、压迫或疼痛症状的转移性胰腺癌患者的生命质量[19]。然而2013年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布了国际LAP07研究(NCT00634725)的初步结果:269例局部进展期胰腺癌患者在接受为期个月的化疗后被随机分为继续化疗组和放化疗组,两组患者的总体生存时间比较,差异无统计学意义。尽管该研究尚未得到最终数据,但初步结果将有可能降低局部进展期胰腺癌患者行放疗的可能性。因此,放化疗能否使不可切除的局部晚期胰腺癌患者受益,仍需大量临床研究结果进一步证实。


3
新辅助治疗


由于肿瘤与周围血管关系密切,可能切除的胰腺癌患者若直接行手术,R1R2切除的风险较高。因此,国内外指南大多推荐患者行新辅助治疗,认为其可能增加R0切除的机会[8-9];但具体治疗方案并未达成一致。多数学者采用以吉西他滨、氟尿嘧啶类药物为主的单药或多药联合化疗方案,但相关研究多为单中心报道。VonHoff等[13]对43例可能切除的胰腺癌患者行吉西他滨联合卡培他滨的新辅助化疗,最终39.5%的患者行了根治性手术,其中82.3%的患者获得了R0 切除,中位生存时间为23.1个月。目前以吉西他滨或氟尿嘧啶类药物为主的新辅助化疗方案正在进行期、期临床试验,相关结论有望得到验证。


Conroy等[14]的研究结果表明:与吉西他滨单药化疗比较,FOLFIRINOX化疗方案可延长远处转移的胰腺癌患者总体生存时间和无进展生存时间。Blazer等[20]进一步对43例可能切除的胰腺癌患者术前行改良FOLFIRINOX方案化疗,最终22例患者行了手术,R0切除率为86.4%19/22),围术期并发症发生率为27.0%,中位无进展生存时间为18个月。目前以卡培他滨联合FOLFIRINOX为可能切除的胰腺癌患者新辅助治疗方案的多中心临床试验(A021101)正在进行,有望为新辅助化疗提供新的方案[21]。


部分学者早在20世纪90年代就曾对胰腺癌进行过新辅助放疗的研究,但由于其对周围正常组织和器官具有同样的放射效应,使得放射剂量受到了限制,放疗后的手术可切除率并不理想。随着放疗学的进步,三维适形照射、调强放疗技术、托姆刀以及包括刀和伽玛刀的立体定向放射治疗技术逐渐应用于胰腺癌的治疗,放疗的局部控制率和生存率获得了明显提高。LeScodan等[22]进行期临床试验(FFCD9704SFRO)的结果显示:41例可能切除的胰腺癌患者在接受含有5-氟尿嘧啶的同步放化疗后,有26例获得了手术机会,其中21例达到了R0切除,手术患者的年复发率和生存率分别为4%32%。这提示术前联合放化疗有望提高可能切除的胰腺癌患者R0切除率、延长生存时间,但尚待大样本多中心研究进一步验证。


可能切除的胰腺癌患者行新辅助治疗可提高手术切除率、改善患者预后,新辅助治疗已成为胰腺癌研究领域的新热点。然而具体的新辅助治疗方案尚未形成标准,相关结论缺乏高级别的循证医学证据支持,建议国内学者开展多中心的临床试验,得出适合中国胰腺癌患者的新辅助治疗方案。


4
结语


国内外学者均认为术后辅助化疗能够延缓胰腺癌复发,延长患者术后生存时间,具体方案推荐吉西他滨或氟尿嘧啶类单药,但对体能状况良好的患者,也可以考虑行联合化疗。术后辅助放疗尚存争议,但对于切缘阳性的胰腺癌患者,采用现代放疗技术的术后放化疗方案可能改善患者预后,建议开展临床研究。新辅助放化疗能使部分可能切除的胰腺癌患者在术前降期,从而获得手术机会,已经成为胰腺癌研究领域的热点。随着更多临床研究的开展,FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇的方案可能成为转移性或局部晚期胰腺癌患者的标准治疗方案。


参考文献(略)

(收稿日期:2015-05-11

(本文编辑:王雪梅)



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