噻唑烷二酮类(TZD)与PPARr结合后,激活PPARr-RXR(视黄醇X受体)复合物，与DNA的的特定反应位点结合，启动与胰岛素敏感相关的基因转录，既增加葡萄糖转运子4（GLUT4）、脂肪酸转运蛋白（FATP）、脂肪酸结合蛋白（aP2）脂蛋白脂酶（ENZ）等物质的蛋白合成。从而增加葡萄糖和脂肪酸的摄取。33.NissenSE,WolskiK.Effectofrosiglitazoneontheriskofmyocardialinfarctionanddeathfromcardiovascularcauses.NEngJMed.2007;356(24):2457–71.34.SinghS,LokeYK,FurbergCD.Long-termriskofcardiovasculareventswithrosiglitazone:ameta-analysis.JAMA.2007;298(10):1189–95.35.MannucciE,MonamiM,MarchionniN.Rosiglitazoneandcardiovascularrisk.NEngJMed2007;357(9):938;authorreply939–940.36.MenonV,LincoffAM.Cardiovascularsafetyevaluationinthedevelopmentofnewdrugsfordiabetesmellitus.Circulation.2014;129(25):2705–13.?－糖苷酶抑制剂，目前最常用的是拜唐苹（阿卡波糖），主要作用不是刺激胰岛素分泌，也不是增加胰岛素的敏感性，主要抑制小肠?－糖苷酶的活性，延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖，并不兴奋β细胞的分泌。在一定程度上可提高胰岛素的敏感性，估计与其降低血糖作用有关。SAVOR研究纳入16492例伴多重心血管危险因素或确诊的心血管疾病的2型糖尿病患者，按1:1的比例随机沙格列汀2.5或5mg/日(根据eGFR水平)或安慰剂治疗，其他降糖药物处方由治疗医生自行决定，每6个月随访，随访至少3年，主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中，主要的次要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院但沙格列汀组和安慰剂组心衰死亡结果无差异，两组的心衰死亡率均为0.5%沙格列汀组与安慰剂组均有13%的入组病人(1056人vs1049人)有既往心衰病史在有心衰病史的患者中，沙格列汀和安慰剂组相比较，主要终点、次要复合终点的发生率均无明显差异；同样的在无心衰病史的患者中，沙格列汀和安慰剂组，主要终点和次要复合终点的发生率均无明显差异SGLT-2抑制剂作用机制选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT-2减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄SGLT-2抑制剂与肾损伤FDA2016年7月15号在坎格列净、达格列净药品标签上添加警告，提示达格列净、坎格列净可导致急性肾损伤提示使用时需避免肾脏损伤危险因素：如低血容量状态、充血性心衰、利尿剂、降压药物等达格列净、坎格列净可导致急性肾损伤AccessedJune15,2016NEnglJMed.2015;373(22):2117–2128.与安慰剂相比，恩格列净可使治疗结局产生以下统计学显著性变化：?开始肾脏替代疗法（例如透析）的患者比例下降55%?血清肌酐（通常由肾脏滤过的代谢产物）加倍的患者比例下降44%?进展为出现大量白蛋白尿的患者比例下降38%?EMPA-REGOUTCOME研究提示：恩格列净可减少肾脏疾病的进展DefeatingDiabetes谢谢！公元前1550年，埃及Ebers纸莎草纸上，描述了公元前3000年Zosser法老时期一位名叫Imhotep高僧的多尿症状1921年加拿大科学家Banting、Best、MacLeod和Collip发现并提纯胰岛素，1923年获诺贝尔奖1940年美国糖尿病协会成立，协会的宗旨是为了解决糖尿病发病率日益增长和随之的糖尿病并发症的发展1964年Ames公司研发推出了第一条使用色彩辨别的血糖检测试纸，20世纪70年代开始，普通应用在糖尿病家庭护理1977年波士顿科学家们发明了一种检测糖化血红蛋白的方法，HbA1c检测现在已经称为检测长期糖尿病患者血糖控制的金标准1989年美国糖尿病协会发布了其首款糖尿病医疗标准，指导医师治疗糖尿病。1993年糖尿病控制和并发症试验(DCCT)结果发布，连同1998年UKPDS研究的发布，结束了血糖控制与否和病人健康能否改善关系的争论2型糖尿病的发病有8种机制，目前针对不同的生理缺陷已经研发出许多不同作用机制的降糖药物。首先，从代谢机制看，二甲双胍在体内不予血浆蛋白结合，不经过肝脏代谢，因此无肝毒性。但是乳酸代谢需要经过肝脏，某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能损害，因此格华止?说明书中提示，有肝脏疾病者避免使用本品。2014年的一项荟萃分析也显示，二甲双胍在不同中心应用于非酒精性脂肪肝中，大部分患者ALT与肝脏组织学均有改善。研究显示二甲双胍减轻非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗，减轻肝损害。共识中也指出，二甲双胍能够改善脂肪的合成与代谢，可降低患者血浆TG、LDL-C及TC水平。临床中很多医生由于担心二甲双胍的不良反应，在确诊肝硬化后通常停用二甲双胍。但有研究显示二甲双胍在肝硬化的患者也可使用，2014年《Hepatology》发表的一项回顾研究，纳入2000~2010年确诊为肝硬化的250例糖尿病患者，比较继续（n=172）或停用(n=78)二甲双胍后患者的生存率研究显示继续治疗组中位生存期显著长于停用组(11.8vs.5.6年,P<0.0001)二甲双胍降低糖尿病伴肝硬化患者死亡风险达57%因为二甲双胍不经过肝脏代谢，因此对于肝功能正常的2型糖尿病患者，使用二甲双胍不会造成肝脏损害。同时，因为肝功能受损对影响乳酸盐的清除能力，因此对于肝功能受损的患者使用二甲双胍应谨慎。同时各国指南中关于二甲双胍在不同肾功能分期也有不同的推荐，只有我国的指南中对eGFR在45ml/min/1.73m2以下患者推荐禁用或停用。实际上，从临床研究得到的结果看，首先二甲双胍不损伤肾功能，2013年一项研究纳入13,238例起始磺脲类或二甲双胍治疗的T2DM退伍军人，基线eGFR>60mL/min/1.73m2。主要终点为：eGFR自基线持续下降≥25%，终末期肾病(ESRD)或死亡的复合终点，结果显示，不论是全人群还是存在尿蛋白亚组的人群中，相比磺脲类，起始二甲双胍治疗肾功能下降和死亡风险显著降低，且独立于BMI、SBP和血糖控制。不认可二甲双胍在肾功不全患者使用的另一个原因可能是在于医生怀疑肾功能不全患者造成二甲双胍药物蓄积进而增加乳酸浓度。这是一项Meta分析，纳入347项随访时间从0.1年至10.7年不等的比较性研究，共计96,295例患者，其中26%年龄在65岁以上。二甲双胍组69,642例，平均年龄为57.1±8.8；非二甲双胍组26,653例，平均年龄为57.2±9.0。二甲双胍组的日剂量范围为1-3g/d，非二甲双胍组（对照组）的治疗方案为安慰剂、饮食、胰岛素、磺脲类、阿卡波糖、格列奈类、噻唑烷酮类、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂、米格列醇或瓜尔豆胶。纳入的所有研究中，均未见致死或非致死性乳酸酸中毒病例。泊松分析结果显示，二甲双胍组与非二甲双胍组乳酸酸中毒的发生率分别为4.3/100,000病人年和5.4/100,000病人年；与对照组相比，二甲双胍组的血清乳酸水平自基线的变化值、治疗期间的平均血清乳酸水平均无显著差异，两组间平均值的差异分别为（WMD，weightedmeandifference）0.12mmol/L(95%CI-0.01，0.25)和0.04mmol/L(95%CI-0.00，0.13)诊断乳酸性酸中毒的主要依据：血乳酸水平显著升高，多在5mmol/L以上2014年JAMA发表的一项纳入65个研究的系统评价显示，二甲双胍在肾脏禁忌证患者中使用的乳酸酸中毒频率发生率并不高，但研究也提示二甲双胍在轻至中度慢性肾病患者中应用应注意适当减少剂量并密切监测肾功能。根据指南与临床研究的结果，我们总结了对老年人应用二甲双胍的推荐。首先，年龄并非二甲双胍治疗的禁忌症。双胍类药物本身无肾毒性，但其以原型从肾脏排出，当eGFR<30ml/min/1.73m2时禁用二甲双胍。IDF老年糖尿病指南指出，对于总体老年患者，应监测ACR和eGFR。通过对不同基线BMI患者的亚组分析，发现体重正常的患者应用二甲双胍16周后体重降低最少，提示BMI正常的T2DM患者应用二甲双胍作为一线疗法可获得与超重和肥胖患者相同的减重益处，且没有过度减重风险。偏瘦或体重正常患者不能用二甲双胍？对于肥胖的糖尿病患者，二甲双胍的确表现出一定的减重效果但对于体重正常的糖尿病患者，二甲双胍没有过度减重的风险前文研究亦显示，BMI正常的T2DM患者应用二甲双胍作为一线疗法可获得与超重和肥胖患者相同的减重益处，且没有过度减重风险基线第4周第8周第12周第16周正常61.1860.7960.4560.0859.79超重72.1370.9870.6069.7769.46肥胖83.2581.5881.2680.9180.45平均体重(kg)正常肥胖超重自基线的平均变化(%)-2.9kg(-3.5%)-2.8kg(-3.9%)-1.5kg(-2.4%)1009080706050纪立农研究：二甲双胍对于不同BMI患者可全面减轻体重，且不具有过度减重风险JiL,etal.PLoSOne.2013;8(2):e57222.偏瘦或体重正常患者不能用二甲双胍？ADA.DiabetesCare2017Jan;40Suppl1:S64-742017年ADA指南建议在长期使用二甲治疗同时补充vitB12以预防其缺乏Pharmacologictherapyfortype2diabetesRecommendationMetformin,ifnotcontraindicatedandiftolerated,isthepreferredinitialpharmacologicagentforthetreatmentoftype2diabetes.ALong-termuseofmetforminmaybeassociatedwithbiochemicalvitaminB12deficiency,andperiodicmeasurementofvitaminB12levelsshouldbeconsideredinmetformin-treatedpatients,especiallyinthosewithanemiaorperipheralneuropathy.BConsiderinitiatinginsulintherapy(withorwithoutadditionalagents)inpatientswithnewlydiagnosedtype2diabeteswhoaresymptomaticand/orhaveA1c≥10%(86mmol/mol)and/orbloodglucoselevels≥300mg/dL(16.7mmol/L).EIfnoninsulinmonotherapyatmaximumtolerateddosedoesnotachieveormaintaintheA1ctargetafter3months,addasecondoralagent,aglucagon-likepeptide1receptoragonist,orbasalinsulin.AApatient-centeredapproachshouldbeusedtoguidethechoiceofpharmacologicagents.Considerationincludeefficacyhypoglycemiarisk,impactonweight,potentialsideeffects,cost,andpatientspreferences.EForpatientswithtype2diabeteswhoarenotachievingglycemicgoals,insulintherapyshouldnotbedelayed.BInpatientswithlong-standingsuboptimallycontrolledtype2diabetesandestablishedatheroscleroticcardiovasculardisease,empagliflozinorliraglutideshouldbeconsideredastheyhavebeenshowntoreducecardiovascularandall-causemortalitywhenaddedtostandardcare.Ongoingstudiesareinvestigatingthecardiovascularbenefitsofotheragentsinthesedrugclassed.B2017ADA关于二甲双胍建议更新要点胰岛素释放K+Ashcroft,Gribble,.Diabetologia(1999)42:903-919.Ca2+内流?Ca2+磺脲药磺脲类作用机制磺脲类的特点降糖能力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者不良反应主要不良反应是低血糖，一般与剂量过大、饮食配合不妥、使用长效制剂或同时应用增强SU降糖作用的药物有关；另一不良反应是体重增加；可出现恶心、呕吐、消化不良、皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等不良反应。1.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.2.Joslin糖尿病学.第14版.北京:人民卫生出版社,2007.所有磺脲类药物的低血糖风险都一样？磺脲类代表药物低血糖风险第一代氯磺丙脲，甲苯磺丁脲较高第二代格列本脲较高第二代格列齐特，格列吡嗪，格列喹酮较低第三代格列美脲较低不同磺脲类低血糖发生率存在差异,新型磺脲类药物低血糖发生率相对较低Lancet1998,352(9131):837-853;DillsDG,etal.HormMetabRes1996,28(9):426-429.磺脲类药物会加速β细胞衰竭？n=511?细胞功能(%?)02550751000123456??n=376（年）饮食磺脲二甲双胍?细胞功能(%?)0255075100肥胖患者0123456??n=110n=159?P<0.0001（年）UKPDS16的6年随访显示：磺脲类、二甲双胍或单纯饮食治疗，β细胞功能都会随病程进展呈进行性衰竭磺脲类并未加速T2DM患者β细胞功能衰减UKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.UGDP研究：甲苯磺丁脲增加心血管死亡风险1970年UKPDS研究：磺脲类药物不增加心血管死亡风险1977-1997年流行病学调查数据和回顾性队列研究：老磺脲类药物增加全因死亡和心血管死亡风险2006年发表5项大型临床研究：ADVANCE、ACCORD、ADOPT、VADT和RECORD研究提示磺脲类药物不增加心血管风险2006-2011年发表磺脲类药物会增加心血管风险？血管安全问题争议SUvs任何对照药研究数患者数MH-OR（95%CI）P值心血管事件527950.89(0.71-1.11)0.400心血管死亡534660.92(0.68,1.26)0.971全因死亡642550.90(0.70-1.15)0.989一项系统性综述，纳入使用联合药物降糖的研究，如二甲双胍、第二代磺脲类等，共40项RCT研究，涉及年龄52-69岁、HbA1c6.2%～10.2%的2型糖尿病患者，评价口服降糖药物的心血管安全性SelvinE,etal.ArchInternMed.2008Oct27;168(19):2070-80.磺脲类药物不增加心血管事件、心血管死亡和全因死亡风险磺脲类药物会增加心血管风险？噻唑烷二酮类的作用机制TZD葡萄糖脂肪酸PPARγ-RXR胰岛素敏感基因的转录糖摄取和利用↑脂蛋白酯酶↑脂肪生成和脂质堆积↑DiabetesMetabResRev2002;18:S10–S15.噻唑烷二酮类的特点降糖能力HbA1c下降1%-1.5%低血糖风险单独使用时不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险不良反应体重增加和水肿；增加骨折和心力衰竭风险主要药物有罗格列酮和吡格列酮：罗格列酮每日1～2次，剂量4～8mg/d；吡格列酮每日1次，剂量15～45mg/d。1.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.2.Joslin糖尿病学.第14版.北京:人民卫生出版社,2007.2007年，新英格兰杂志发表了一篇荟萃分析，研究结果显示罗格列酮治疗与患者心肌梗死和心血管死亡风险增加相关NissenSEetal.NEnglJMed2007;156:2457-71.“罗格列酮治疗与患者心肌梗死风险增加的相关性具有统计学意义；罗格列酮治疗与患者心血管死亡风险增加的相关性达到统计学临界值”一篇荟萃分析引发了对TZDs药物增加患者心血管风险的担忧噻唑烷二酮类——增加心血管风险？罗格列酮的风波引发美国FDA及其他主要国家的药政机构改变了沿袭多年的以控制血糖水平作为批准这类药物的标准。噻唑烷二酮类——增加心血管风险？2008年FDA的心血管安全指南2008年12月,FDA建议制药企业必须提供证据表明，其研发的2型糖尿病新药在治疗糖尿病过程中出现的难以接受的心血管方面疾病的风险增加与该药物无关2-3期临床试验后，都应对CV事件进行可靠的荟萃分析成立一个单独且独立的心血管终点咨询委员会，心血管事件包括心血管死亡，心梗，中风，急性冠脉综合征紧急血管重塑住院以及其他可能的终点事件应纳入心血管疾病的高风险人群FDA.GuidanceforIndustry.DiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes.December2008.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdfJoffeHV,etal.RevEndocrMetabDisord.2010Mar;11(1):21-30.2013年7月，Circulation发表研究报告，在对BARI2D临床试验数据进行的因果分析中，罗格列酮用药超过5年的患者与不服用任何噻唑烷二酮类药物的患者相比，二者死亡的风险相等，而且这款药物似乎还能明显降低心肌梗死和中风的复合死亡风险。BusuiR,Circulation.2013Aug20;128(8):785-94.罗格列酮风波后记——心血管安全性的新证据噻唑烷二酮类——增加心血管风险？关于罗格列酮对死亡事件和严重心血管事件的长期影响尚未可知明确某药物的长期影响仍须要由经过详细研究设计的大型随机试验进行验证对于寻找可以减少心血管事件的代谢类药物需求依旧继续存在，而可能除了二甲双胍以外，仍未有其他药物证实具有此类作用HertzelC.Gerstein,MD,Circulation.2013;128:777-779.Circulation同期社评噻唑烷二酮类——增加心血管风险？http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htmFDA2013年11月26日发布声明：撤回对罗格列酮的处方限制PresentationtitleDateCardiovascDiabetol.2016Aug11;15(1):111.NEngJMed.2007;356(24):2457–71.DiabetesObesMetab.2014Jan;16(1):63-74.JAmSocNephrol.2008Jan;19(1):182-7.PROactive研究及亚组数据结果提示：某些TZD类药物在某些条件下可以降低心血管事件发生风险回顾TZD早期研究中降糖药物的心血管安全性噻唑烷二酮类——增加心血管风险？2017年ADA指南更新要点新增“在有胰岛素抵抗且有卒中或短暂脑缺血的非糖尿病患者，降低卒中和心肌梗死的风险（吡格列酮，IRIS研究）”ADA.DiabetesCare2017Jan;40Suppl1:S64-74.对于TZDs注意事项：肾衰患者慎用TZDs肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，增加心力衰竭风险YaleJ-Fetal.JAmSocNephrol16:S7-S10.α-糖苷酶抑制剂作用机制竞争性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶抑制碳水化合物分解延缓葡萄糖和果糖吸收不影响乳糖的消化吸收抑制剂寡糖糖苷酶Joslin糖尿病学.第14版.北京:人民卫生出版社,2007.α-糖苷酶抑制剂的特点降糖能力HbA1c下降0.5%-0.8%低血糖风险单独使用不导致低血糖不良反应胃肠道反应，如腹胀、排气等其他不增加体重，并且有使体重下降的趋势中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.注意事项：合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。老年患者使用剂量如何？在老年患者中使用无需调整服药剂量和次数，亦不增加低血糖的发生，且耐受性良好。中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.阿卡波糖禁忌证对于阿卡波糖和/或非活性成分过敏者有明显消化道和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用患有由于肠胀气而可能恶化的疾患（如Roemheld综合征，严重的疝气，肠梗阻和肠溃疡）的患者禁用。严重肾功能损害（肌酐清除率<25ml/min）的患者禁用。拜糖平说明书(2010版).DPP-4抑制剂作用机制食物摄入无活性的GLP-1(9–36)氨基化合物自氨基端切除2个氨基酸葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖利用减少肝脏葡萄糖释放，改善总体血糖水平葡萄糖依赖性抑制胰高糖素分泌β-细胞α-细胞DPP-4有活性的GLP-1(7–36)肠道格列汀类GLP-1类似物胰腺DPP-4,dipeptidylpeptidase-4;GLP-1,glucagon-likepeptide-1Adaptedfrom:DruckerDJ.ExpertOpinInvestDrugs2003;12:87;AhrénB.CurrDiabRep2003;3:365FDA关于沙格列汀说明书更新的声明http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm486096.htm2016年4月5日，FDA发出药物安全沟通声明，公布了沙格列汀和阿格列汀两种药物说明书更新信息，要求对含有沙格列汀和阿格列汀两种药物成分的药品中增加“可能会导致心衰风险增高”的安全警示内容。DPP-4抑制剂增加心衰风险？NEngJMed.2013;369(14):1317–26.BMJ.2016;352:i610.DPP4iControl尽管最新的Meta分析结果显示DPP4i总体不增加心衰住院风险，但SAVOR研究提示：在特定条件及特定患者状态中需要注意应用沙格列汀致心衰风险的增加的可能导致心衰风险增加的机制？需要更多研究数据来验证样本例数：n=16492全球788个研究中心参与患者类型：存在心血管疾病史(n=12959)或伴多重心血管危险因素(n=3533)的T2DM患者（其中肾功能不全者为2576名）主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或缺血性卒中；次要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院；后续分析：肝、肾功能结局；骨折风险SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1317-26.长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、IV期临床试验SAVOR研究：更大的样本量，更多样化的患者人群DPP-4抑制剂增加心衰风险？SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1317-26.SAVOR-TIMI53研究次要终点——沙格列汀组较之安慰剂组因心衰住院患者比例显著增加DPP-4抑制剂增加心衰风险？SAVOR研究：沙格列汀组和安慰剂组心衰死亡结果无差异心衰死亡率(%)沙格列汀组安慰剂组n=44n=40SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013;369(14):1317-26.SAVOR—沙格列汀不增加心衰死亡风险DPP-4抑制剂增加心衰风险？沙格列汀组与安慰剂组均有13%的入组病人(1056人vs1049人)有既往心衰病史无论有无心衰病史患者中主要终点及次要复合终点结果两组均无差异主要终点次要复合终点主要终点次要复合终点发生率(%)发生率(%)沙格列汀组安慰剂组有心衰病史患者无心衰病史患者SciricaBMI,etal.Circulation,2014:130(18):1579-1588.P=NSvs安慰剂组P=NSvs安慰剂组无论有无心衰病史，心血管主要终点次要复合终点两组均无差异DPP-4抑制剂增加心衰风险？SGLT-2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT-1重吸收(10%)葡萄糖过滤EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–18;YJLee,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;CSHummel,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2011;300:C14–21.减少至没有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT-2重吸收SGLT-2抑制剂作用机制NA0145Presentationtitle常用口服降糖药治疗的认识误区南昌大学第一附属医院内分泌科刘建英教授糖尿病治疗之路回顾公元前1550年1921年1940年1964年1977年1989年1993年埃及Ebers纸莎草书上，描述了公元前3000年一位高僧的多尿症状加拿大科学家Banting、Best、MacLeod和Collip发现并提纯胰岛素，1923年获诺贝尔奖美国糖尿病协会成立，宗旨是为解决糖尿病发病率日益增长和随之而来的糖尿病并发症的发展Ames公司研发推出了第一条使用色彩辨别的血糖检测试纸波士顿科学家们发明了一种检测糖化血红蛋白的方法美国糖尿病协会发布了其首部糖尿病医疗标准，指导医师治疗糖尿病DCCT结果发布，连同1998年UKPDS研究的发布，结束了血糖控制与否和病人健康能否改善关系的争论胰岛β细胞胰岛α细胞胰岛素分泌障碍葡萄糖摄取减少葡萄糖再吸收增加肠促胰岛素效应降低胰高血糖素分泌增加脂肪溶解增加IncreasedHGP高血糖药物干预—多靶位治疗神经递质功能障碍传统口服降糖药类别代表药物双胍类二甲双胍磺脲类格列美脲，格列齐特格列奈类瑞格列奈，那格列奈α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖噻唑烷二酮类吡格列酮，罗格列酮二肽基肽酶抑制剂利格列汀，西格列汀钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂达格列净，卡格列净/恩格列净（未上市）新型药物干预—多靶位治疗高血糖胰岛β细胞胰岛α细胞二甲双胍↑外周组织葡萄糖处置SGLT2抑制剂：排出多余糖分二甲双胍噻唑烷二酮类药物↑葡萄糖代谢GLP-1RA促进饱感、降低食欲二甲双胍噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成肠促胰岛素DPP-4抑制剂↑胰岛素分泌↓胰高血糖素分泌磺脲类药物刺激胰岛素分泌AGI延缓碳水化合物吸收DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.目前已上市的降糖药物特点概览1MittermayerF,etal.CurrDiabetesRev.2015;11(1):17-31.2NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.3BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170-84.目前已上市的降糖药物特点概览1MittermayerF,etal.CurrDiabetesRev.2015;11(1):17-31.2NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.3BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170-84.EndocrPract.2017Feb;23(2):207-238.促进胰岛素分泌格列奈类双胍，TZDs双胍类延缓碳水化合物的吸收α-糖苷酶抑制剂抑制肝糖的产生和输出↓血糖磺脲类增加葡萄糖摄取和代谢各类常用口服降糖药的作用机制DPP-4iStumvoll,M.etal.Lancet.2005Apr9-15;365(9467):1333-46.二甲双胍二甲双胍是指南推荐的T2DM治疗首选药物QaseemA,etal.AnnInternMed.2012;156(3):218-231.ADA.DiabetesCare.2016;39(Suppl.1):S4–S5.InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2015;38(1):140-9.IDF.DiabetesResClinPract.2014;104(1):1-52.中国2型糖尿病防治指南(2013年版);中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-97.指南推荐的2型糖尿病治疗首选药物提高外周组织葡萄糖利用通过抑制糖异生和糖原分解降低肝糖输出降低血浆游离脂肪酸和增加脂肪氧化双胍类二甲双胍作用机制血糖降低Kirpichnikov,etal.AnnInterMed.2002Jul;137(1):25-33.二甲双胍的特点降糖能力HbA1c下降1%-1.5%低血糖风险单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险不良反应胃肠道反应（常见）乳酸性酸中毒（罕见）禁忌证肾功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或肾小球滤过率<45ml·min-1）、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者；在造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍其他减少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低体重中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.Joslin糖尿病学.第14版.北京:人民卫生出版社,2007.二甲双胍不经过肝脏代谢，但说明书指出有肝脏疾病者应避免使用1潘长玉主编.Joslin糖尿病学(第14版).北京:人民卫生出版社,2007,7212ScheenAJ,DiabetesMetab.2013May;39(3):179-90说明书【注意事项】：“某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能损害。因此有肝脏疾病者应避免使用本品。”代谢机制：二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，在体内不被代谢肝功能不全为乳酸性酸中毒诱因之一二甲双胍——肝功能损害？1.RouabhiaS,MilicN,AbenavoliL.ExpertRevGastroenterolHepatol.2014May;8(4):343-9.2.二甲双胍临床应用专家共识.中国糖尿病杂志.2014;22(8):673-81.肝脏组织学影响短暂改善短暂改善改善改善无改善无改善无改善无改善无改善改善改善改善改善部分改善无改善未检测未检测未检测未检测治疗和随访期患者人数和特征研究类型研究（年份）二甲双胍在非酒精性脂肪肝中应用的研究二甲双胍可减少高胰岛素血症并改善外周胰岛素敏感性1二甲双胍能够改善脂肪的合成与代谢，可降低T2DM患者血浆TG、LDL-C及TC水平2二甲双胍即使在特殊人群中使用也不导致肝功能进一步损害荟萃分析显示：二甲双胍减轻非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗，调节血脂，减轻肝损害二甲双胍——肝功能损害？ZhangX,HarmsenWS,MettlerTA,etal.Hepatology.2014;60(6):2008-16.生存率（%）该回顾研究纳入2000~2010年确诊为肝硬化的250例糖尿病患者，比较继续（n=172）或停用(n=78)二甲双胍后患者的生存率研究显示继续治疗组中位生存期显著长于停用组(11.8vs5.6年,P<0.0001)二甲双胍降低糖尿病伴肝硬化患者死亡风险达57%继续使用二甲双胍停用二甲双胍肝硬化确诊后时间（年）二甲双胍——肝功能损害？二甲双胍即使在特殊人群中使用也不导致肝功能进一步损害回顾研究显示：二甲双胍降低糖尿病伴肝硬化患者死亡风险二甲双胍——肝功能损害？共识中的推荐意见推荐级别二甲双胍无肝肾毒性B二甲双胍在患者血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用BGLU/2014/SL05V1ValiduntilMar.2015二甲双胍临床应用专家共识.中国糖尿病杂志.2014;22(8):673-681指南与共识：二甲双胍无肝毒性，但血清转氨酶超过3倍正常上限避免使用二甲双胍——肾损害？二甲双胍主要以原形由肾脏排泄，清除迅速，12~24小时大约可以清除90%。但其本身对于肾脏没有毒性。大量临床研究证实，肝肾功能正常的患者在常规用药范围内服用二甲双胍，都不会对肝肾功能造成损害。AACE/ACE指南1：二甲双胍禁用于eGFR<60ml/(min·1.73m2)的T2DMADA/ESD/加拿大和澳大利亚2-4指南：二甲双胍禁用于eGFR<30ml/(min·1.73m2)的T2DM，在eGFR<60ml/(min·1.73m2)时应慎用二甲双胍在肾功能受损的T2DM患者中使用的指南推荐1.RodbardHW,etal.EndocrPract2009;15:540-59.2.NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32:193-203.3.HarperW,etal.CanadianDiabetesAssociation2008;32:S53-60.4.Nationalevidencebasedguidelinesforbloodglucosecontrolintype2diabetes.90%蔡晓凌，纪立农.从指南变迁看二甲双胍在2型糖尿病治疗中的地位.药品评价,2014;11(9):7-10.指南eGFR(ml/min/1.73m2)>6045~6030~45<30CDS(中华医学会糖尿病学分会)2型糖尿病防治指南2013版IDF(国际糖尿病联盟)2型糖尿病治疗指南2012版NICE(英国国家健康与临床优化研究所)2型糖尿病管理指南2009版KDOQI(美国肾脏基金会肾病预后生存质量指导)糖尿病和慢性肾病临床实践指南ADS(澳大利亚糖尿病学会)全科医疗中的糖尿病管理—2型糖尿病指南2012版CDA(加拿大糖尿病学会)糖尿病预防和管理临床实践指南2008版无特殊谨慎使用禁用/停用需重新评估eGFR,估算的肾小球滤过率各国指南关于二甲双胍在不同肾功能分期的使用推荐二甲双胍——肾损害？HungAM,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2013Jun;22(6):623310.82(95%CI,0.70-0.97)1(参考值)校正后的主要终点事件相对风险0.77(95%CI,0.63-0.95)1(参考值)校正后的主要终点事件相对风险全人群分析(n=13,238)基线存在尿蛋白亚组(n=8,672)纳入13,238例起始磺脲类或二甲双胍治疗的T2DM退伍军人，基线eGFR>60ml/(min·1.73m2)主要终点：eGFR自基线持续下降≥25%，终末期肾病(ESRD)或死亡的复合终点相比磺脲类，起始二甲双胍治疗肾功能下降和死亡风险显著降低，且独立于BMI、SBP和血糖控制二甲双胍——肾损害？二甲双胍不导致肾功能进行性下降二甲双胍易导致乳酸性酸中毒？二甲双胍的大哥苯乙双胍就是因为这个原因退市的，但“一人有罪、满门抄斩”的野蛮时代早已过去。目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损[eGFR<45ml/(min·1.73m2)]和低氧血症的患者中，由于这两种疾病容易发生乳酸的蓄积，此时不建议使用二甲双胍。二甲双胍的乳酸性酸中毒发生率为3/10万人·年，几乎都发生在有禁忌者中，其中最常见的是肝、肾功能不全。研究二甲双胍组非二甲双胍组变化值的差值病例数血清乳酸水平自基线的变化平均值（SD）病例数血清乳酸水平自基线的变化平均值（SD）Campbell1994240.06(0.42)24-0.17(0.43)0.23[-0.01,0.47]Cusi199610-0.2(0.45)100(0.45)-0.20[-0.59,0.19]Damsbo1998250.03(0.73)29-0.11(0.66)0.14[-0.23,0.51]Gregorio1990200.02(0.57)100(0.25)0.02[-0.27,0.31]Josephkutty1990160.27(0.79)16-0.12(0.79)0.39[-0.16,0.94]Klein1991100.44(0.96)10-0.03(0.98)0.47[-0.38,1.32]Teupe199190.06(0.32)9-0.04(0.34)0.10[-0.21,0.42]共计[95%CI]1141080.12[-0.01,0.25]SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.201014(4):CD002967Meta分析，纳入347项随访时间从0.1年至10.7年不等的比较性研究，共计96,295例患者。二甲双胍组69,642例，平均年龄为57.1±8.8岁；非二甲双胍组26,653例，平均年龄为57.2±9.0岁。二甲双胍组的日剂量范围为1-3g/d，非二甲双胍组（对照组）的治疗方案为安慰剂、饮食、胰岛素、磺脲类、阿卡波糖、格列奈类、噻唑烷酮类、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、米格列醇或瓜尔豆胶荟萃分析：长期应用二甲双胍不增加乳酸性酸中毒风险二甲双胍易导致乳酸性酸中毒？2014年JAMA发表的一项纳入65个研究的系统评价显示，二甲双胍在轻至中度慢性肾病患者中应用应注意适当减少剂量并密切监测肾功能InzucchiSE,LipskaKJ,MayoH,etal.JAMA.2014Dec24-31;312(24):2668-75.来源NO.类型肾脏禁忌证乳酸酸中毒频率频率，n(%)定义Kosmalskletal,2012335住院56(16.7)eGFR＜60无Vaslshteaal,2010234门诊36(15.4)eGFR＜60无Scottonetal,2009283住院17(6.0)SCr＞1.5(男),SCr＞1.4(女）未报道Kamberetal,2008425门诊78(8.4)eGFR＜60无Rungeetal,200892门诊4(4.4)SCr≥1.5(男),SCr≥1.3(女）未报道Sweilehetal,2007124门诊34(27.4)肾损伤未报道Warrenetal,200711297门诊880(25.5)eGFR＜60未知Kennedyetal,20054838门诊219(4.5)290(13.4)男,362(17.7)女eGFR＜60SCr≥1.5(男),SCr≥1.4(女）未报道Millicanetal,200483住院12(14.5)eGFR＜50或SCr＞1.7未报道Horlenetal,200222门诊8(36.4)SCr＞1.5(男),SCr＞1.4(女）未报道Calabreseetal,2002263住院32(12.2)SCr≥1.5(男),SCr≥1.4(女）3例(二甲双胍不应在此阶段使用)Emsllte-Smithetal,20011347门诊63(4.7)SCr≥1.71例，无关(弥漫性心梗，此前肾功能正常)Holsteinetal,1999308住院59(19.2)eGFR＜60无Selbyetal,19999875门诊128(1.3)SCr≥1.51例，可能无关(肾功能正常)Sulkinetal,199789门诊2(2.3)SCr≥1.4未报道多项研究表明：二甲双胍用于肾脏禁忌证患者，乳酸性酸中毒发生频率不高二甲双胍易导致乳酸性酸中毒？二甲双胍依然是老年糖尿病患者一线首选用药，使用没有具体年龄限制，它较少的低血糖风险对老年人有独特的益处。但对于80岁以上高龄患者，建议定期监测肾功能。老年糖尿病患者不能使用二甲双胍?1.中国老年学学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会.中华内科杂志,2014,53(3):243-251.2.2013年版IDF老年糖尿病管理指南,47-48.2013中国老年糖尿病共识推荐eGFR<45ml/(min·1.73m2)时禁用二甲双胍2013IDF老年糖尿病指南推荐eGFR<30ml/(min·1.73m2)时禁用二甲双胍老年糖尿病患者应监测ACR和eGFR二甲双胍在老年人中的应用推荐NA0145Presentationtitle公元前1550年，埃及Ebers纸莎草纸上，描述了公元前3000年Zosser法老时期一位名叫Imhotep高僧的多尿症状1921年加拿大科学家Banting、Best、MacLeod和Collip发现并提纯胰岛素，1923年获诺贝尔奖1940年美国糖尿病协会成立，协会的宗旨是为了解决糖尿病发病率日益增长和随之的糖尿病并发症的发展1964年Ames公司研发推出了第一条使用色彩辨别的血糖检测试纸，20世纪70年代开始，普通应用在糖尿病家庭护理1977年波士顿科学家们发明了一种检测糖化血红蛋白的方法，HbA1c检测现在已经称为检测长期糖尿病患者血糖控制的金标准1989年美国糖尿病协会发布了其首款糖尿病医疗标准，指导医师治疗糖尿病。1993年糖尿病控制和并发症试验(DCCT)结果发布，连同1998年UKPDS研究的发布，结束了血糖控制与否和病人健康能否改善关系的争论2型糖尿病的发病有8种机制，目前针对不同的生理缺陷已经研发出许多不同作用机制的降糖药物。首先，从代谢机制看，二甲双胍在体内不予血浆蛋白结合，不经过肝脏代谢，因此无肝毒性。但是乳酸代谢需要经过肝脏，某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能损害，因此格华止?说明书中提示，有肝脏疾病者避免使用本品。2014年的一项荟萃分析也显示，二甲双胍在不同中心应用于非酒精性脂肪肝中，大部分患者ALT与肝脏组织学均有改善。研究显示二甲双胍减轻非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗，减轻肝损害。共识中也指出，二甲双胍能够改善脂肪的合成与代谢，可降低患者血浆TG、LDL-C及TC水平。临床中很多医生由于担心二甲双胍的不良反应，在确诊肝硬化后通常停用二甲双胍。但有研究显示二甲双胍在肝硬化的患者也可使用，2014年《Hepatology》发表的一项回顾研究，纳入2000~2010年确诊为肝硬化的250例糖尿病患者，比较继续（n=172）或停用(n=78)二甲双胍后患者的生存率研究显示继续治疗组中位生存期显著长于停用组(11.8vs.5.6年,P<0.0001)二甲双胍降低糖尿病伴肝硬化患者死亡风险达57%因为二甲双胍不经过肝脏代谢，因此对于肝功能正常的2型糖尿病患者，使用二甲双胍不会造成肝脏损害。同时，因为肝功能受损对影响乳酸盐的清除能力，因此对于肝功能受损的患者使用二甲双胍应谨慎。同时各国指南中关于二甲双胍在不同肾功能分期也有不同的推荐，只有我国的指南中对eGFR在45ml/min/1.73m2以下患者推荐禁用或停用。实际上，从临床研究得到的结果看，首先二甲双胍不损伤肾功能，2013年一项研究纳入13,238例起始磺脲类或二甲双胍治疗的T2DM退伍军人，基线eGFR>60mL/min/1.73m2。主要终点为：eGFR自基线持续下降≥25%，终末期肾病(ESRD)或死亡的复合终点，结果显示，不论是全人群还是存在尿蛋白亚组的人群中，相比磺脲类，起始二甲双胍治疗肾功能下降和死亡风险显著降低，且独立于BMI、SBP和血糖控制。不认可二甲双胍在肾功不全患者使用的另一个原因可能是在于医生怀疑肾功能不全患者造成二甲双胍药物蓄积进而增加乳酸浓度。这是一项Meta分析，纳入347项随访时间从0.1年至10.7年不等的比较性研究，共计96,295例患者，其中26%年龄在65岁以上。二甲双胍组69,642例，平均年龄为57.1±8.8；非二甲双胍组26,653例，平均年龄为57.2±9.0。二甲双胍组的日剂量范围为1-3g/d，非二甲双胍组（对照组）的治疗方案为安慰剂、饮食、胰岛素、磺脲类、阿卡波糖、格列奈类、噻唑烷酮类、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂、米格列醇或瓜尔豆胶。纳入的所有研究中，均未见致死或非致死性乳酸酸中毒病例。泊松分析结果显示，二甲双胍组与非二甲双胍组乳酸酸中毒的发生率分别为4.3/100,000病人年和5.4/100,000病人年；与对照组相比，二甲双胍组的血清乳酸水平自基线的变化值、治疗期间的平均血清乳酸水平均无显著差异，两组间平均值的差异分别为（WMD，weightedmeandifference）0.12mmol/L(95%CI-0.01，0.25)和0.04mmol/L(95%CI-0.00，0.13)诊断乳酸性酸中毒的主要依据：血乳酸水平显著升高，多在5mmol/L以上2014年JAMA发表的一项纳入65个研究的系统评价显示，二甲双胍在肾脏禁忌证患者中使用的乳酸酸中毒频率发生率并不高，但研究也提示二甲双胍在轻至中度慢性肾病患者中应用应注意适当减少剂量并密切监测肾功能。根据指南与临床研究的结果，我们总结了对老年人应用二甲双胍的推荐。首先，年龄并非二甲双胍治疗的禁忌症。双胍类药物本身无肾毒性，但其以原型从肾脏排出，当eGFR<30ml/min/1.73m2时禁用二甲双胍。IDF老年糖尿病指南指出，对于总体老年患者，应监测ACR和eGFR。通过对不同基线BMI患者的亚组分析，发现体重正常的患者应用二甲双胍16周后体重降低最少，提示BMI正常的T2DM患者应用二甲双胍作为一线疗法可获得与超重和肥胖患者相同的减重益处，且没有过度减重风险。噻唑烷二酮类(TZD)与PPARr结合后,激活PPARr-RXR(视黄醇X受体)复合物，与DNA的的特定反应位点结合，启动与胰岛素敏感相关的基因转录，既增加葡萄糖转运子4（GLUT4）、脂肪酸转运蛋白（FATP）、脂肪酸结合蛋白（aP2）脂蛋白脂酶（ENZ）等物质的蛋白合成。从而增加葡萄糖和脂肪酸的摄取。33.NissenSE,WolskiK.Effectofrosiglitazoneontheriskofmyocardialinfarctionanddeathfromcardiovascularcauses.NEngJMed.2007;356(24):2457–71.34.SinghS,LokeYK,FurbergCD.Long-termriskofcardiovasculareventswithrosiglitazone:ameta-analysis.JAMA.2007;298(10):1189–95.35.MannucciE,MonamiM,MarchionniN.Rosiglitazoneandcardiovascularrisk.NEngJMed2007;357(9):938;authorreply939–940.36.MenonV,LincoffAM.Cardiovascularsafetyevaluationinthedevelopmentofnewdrugsfordiabetesmellitus.Circulation.2014;129(25):2705–13.?－糖苷酶抑制剂，目前最常用的是拜唐苹（阿卡波糖），主要作用不是刺激胰岛素分泌，也不是增加胰岛素的敏感性，主要抑制小肠?－糖苷酶的活性，延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖，并不兴奋β细胞的分泌。在一定程度上可提高胰岛素的敏感性，估计与其降低血糖作用有关。SAVOR研究纳入16492例伴多重心血管危险因素或确诊的心血管疾病的2型糖尿病患者，按1:1的比例随机沙格列汀2.5或5mg/日(根据eGFR水平)或安慰剂治疗，其他降糖药物处方由治疗医生自行决定，每6个月随访，随访至少3年，主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中，主要的次要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院但沙格列汀组和安慰剂组心衰死亡结果无差异，两组的心衰死亡率均为0.5%沙格列汀组与安慰剂组均有13%的入组病人(1056人vs1049人)有既往心衰病史在有心衰病史的患者中，沙格列汀和安慰剂组相比较，主要终点、次要复合终点的发生率均无明显差异；同样的在无心衰病史的患者中，沙格列汀和安慰剂组，主要终点和次要复合终点的发生率均无明显差异Sheet1
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二甲双胍
磺脲类
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