212新医学2015年4月第46卷第4期
类风湿关节炎伴白细胞减少的诊治要点
王莎莎吴斌邵勤
【摘要】类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，可累及
血液系统，RA伴白细胞减少患者在临床中较常见，临床经验发现该类患者对治疗反应欠佳，该文将
从RA伴白细胞减少的主要病因、发病机制、诊断、治疗等各方面进行综述，为临床治疗提供相关
参考。
【关键词】类风湿关节炎；白细胞减少
MainpointsofdiagnosisandtreatmentofrheumatoidarthritisaccompaniedwithleucopeniaWang
Shasha，WuBin，ShaoQing．ChongqingHospitalofTraditionalChineseMedicine，Chongqin400000，China
【Abstract】Rheumatoidarthritis(RA)isanautoimmunediseasemainlycharacterizedaserosivear—
thritis．RAmayaffectthebloodsystem．RAaccompaniedwithleukopeniaisrelativelycommoninclinicalprac—
tice．Clinicalexperiencehasdemonstratedthatthesepatientsarepoorlyresponsivetotreatment．Inthispaper，
themaincauses，pathogenesis，diagnosisandtreatmentofRAcomplicatedwithleukopeniacasesweresumma—
rized，aimingtoprovidereferenceforclinicaltreatment．
【Keywords】Rheumatoidarthritis；Leukopenia
类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎
为主要表现的自身免疫性疾病，在我国患病率约
0．2％～0．4％。RA与SLE均可累及血液系统，
相对于SLE对血液系统损害的研究，目前风湿免
疫科医师对RA的血液系统损害认识不足，重视不
够。在临床中，我们常遇见RA伴白细胞减少的患
者，主要以中性粒细胞减少为主；血循环中性粒细
胞数取决于粒系祖细胞增殖、分化能力、骨髓有效
粒细胞比例、组织需要的中性粒细胞数、粒细胞分
布等多种因素；而理化因素、免疫、变态反应、生
物学因素等任何一种因素作用于上述任一环节，都
可引起中性粒细胞减少。该类患者对治疗反应欠
佳，其诊治较为困难。为提高临床医师对该类疾病
的诊治水平，现将其病因、发病机制、诊断及治疗
综述如下。
一
、白细胞减少的主要病因
吴洁分析了856例白细胞减少患者的病因，
其中肿瘤放射或化学治疗占27．3％，血液系统疾
病(如急性白血病、再生障碍性贫血、巨幼细胞
贫血、骨髓异常增生综合征)占21％，肝脏疾病
DOI：10．3969／g．issn．0253-9802．2015．04．002
基金项目：重庆市中医院院内培养课题(2014-2—2)
作者单位：400000重庚，重庆市中医院风湿病科
综述
占15．8％，风湿免疫疾病(如SLE、RA)占
15．4％，各种继发感染占8．2％。王安启(2008
年)对300例白细胞减少患者病因进行分析，发
现以乙型病毒性肝炎(乙肝)患者或HBV携带
者、丙型病毒性肝炎(丙肝)或丙肝病毒携带者、
农药、风湿免疫疾病、药物使用者(各类免疫抑
制剂、抗生素、NSAID)比例最高。除此之外脾
大、甲状腺功能异常、放射线辐射等亦可导致白细
胞减少。
二、RA伴白细胞减少的主要原因及机
制
1．RA疾病本身导致白细胞减少
白细胞减少在RA中较常见，其中费尔蒂综合
征(Fehy综合征)最多见，具体机制尚不明确J。
大部分学者认为，其除了与自身抗体介导的成熟中
性粒细胞破坏、异常分布、功能失常有关，还与细
胞及体液因素参与下导致骨髓粒系祖细胞增殖抑
制、凋亡增加有关J。研究发现，此类患者中可
见多种自身抗体(高滴度的RF、抗核抗体、抗中
性粒细胞抗体等)及高水平的循环免疫复合物。
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各类自身抗体的存在导致成熟细胞破坏增加，关节
病变加重。循环中免疫复合物沉积在中性粒细胞的
表面，使得中性粒细胞容易从循环池中移走，分布
异常；同时破坏中性粒细胞的正常功能。此情况提
示，中性粒细胞减少与体液免疫有关。另有研究发
现，该类患者中除一些T细胞可介导抑制骨髓粒
细胞增殖外，有的单核细胞亦可抑制骨髓粒细胞增
殖J。同时，一些体液因子既可抑制骨髓粒系祖
细胞增殖，还可诱导成熟细胞破坏增加，致中性粒
细胞减少(特别是TNF)。另外有学者认为脾功
能亢进可导致RA患者的白细胞减少，但临床发现
行脾切除仅能有限度地纠正粒细胞减少，与此理论
有矛盾之处。
2．RA的主要治疗药物导致白细胞减少
RA的主要治疗药物包括改善病情抗风湿药
(DMARD)、生物制剂、NSAID。上述药物均可导
致白细胞减少，其中以DMARD最常见。于萍
等对325例RA患者服用甲氨蝶呤的不良反应
进行观察，发现10．1％的患者出现白细胞减少。
澳大利亚药物不良反应委员会2009年发表的14例
DMARD致死性不良反应报告分别为血液系统6
例、全血细胞减少症4例、肝功能障碍2例、白细
胞并中性粒细胞减少1例、贫血1例；全部发生在
来氟米特和甲氨蝶呤合用的患者中。印成霞对
涉及雷公藤多苷的55例不良反应病例报告进行统
计分析，发现以血液系统异常所占比例最多
(28．15％)，而白细胞减少多见(13．33％)。邓小
虎等报道注射用重组人Ⅱ型TNF受体．抗体融合
蛋白(益赛普)亦可使白细胞的总数量下降，其
中中性粒细胞减少的程度更明显。菅向东等_1对
风湿病治疗中的生物制剂不良反应进行综述，发现
多种生物制剂均可导致白细胞减少的报道。另外蔡
成才报道NSAID亦可导致白细胞减少。
药物导致白细胞减少的主要机制可能为：①直
接抑制骨髓造血细胞，多与用药剂量有关；②免疫
机制，免疫与机体的个体特异性有关，而与药物的
剂量关系不大，此类药物直接作用于骨髓，导致粒
细胞的核破裂、溶解，从而造成血干细胞损伤，引
起以外周血液中性粒细胞数选择性减少或缺乏为特
性的血液学超敏反应。
三、RA伴白细胞减少的病因诊断
由于导致白细胞减少的原因多种多样，使得其
诊断极其复杂，故建议对不能明确诊断者最好完善
相关检查明确病因。如：血象检查、外周血涂片、
骨髓涂片、骨髓造血祖细胞培养、粒细胞破坏过多
实验室检查(白细胞聚集素、溶菌酶、中性粒细
胞抗体等)、抗体谱(抗核抗体、抗双链DNA抗
体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗中性粒细胞胞
浆抗体)、血清Ig、补体、HBV及丙肝病毒、肝脾
肾影像学检查、肝肾功能、甲状腺功能等¨。
四、RA伴白细胞减少的治疗
1．由于其他系统疾病导致白细胞减少者
有血液系统恶性疾病，先治疗原发病。对合并
乙肝、丙肝的RA患者而言，由于治疗RA的
DMARD有导致乙肝、丙肝加重的风险，此时应该
综合评估病情，包括乙肝、丙肝病情以及RA病情
和白细胞减少程度，综合评估后确定最有利的治疗
方案，必要时可请相关科室联合会诊。
2．RA疾病本身导致白细胞减少
对在RA治疗前已出现白细胞减少者，无论是
否费尔蒂综合征，大部分学者认为其RA病情处于
活动状态，需要积极治疗。但临床中往往因担心白
细胞低不能或不敢用DMARD，惧怕其导致白细胞
或免疫力进一步下降出现感染，故此类患者多延误
治疗，预后差。许韩师认为，普通治疗剂量
的DMARD一般不会引起骨髓抑制，通过治疗自身
免疫病本身造成的血细胞损害，反可改善骨髓和外
周血受损状况，所以并非不能使用；建议对合并血
液系统损害患者尽量先做骨髓穿刺检查，只要骨髓
增生情况良好，一般不影响免疫抑制剂的应用。
结合本科室治疗该类患者经验，笔者认为首先
应该明确病因，然后根据白细胞数量制定不同治疗
方案。对于白细胞不低于3．0×10／L的患者，可
给予普通升白细胞药物(鲨肝醇、利可群、地榆
升白片等)及DMARD(艾拉莫德、甲氨蝶呤、来
氟米特等其中1种)联合治疗；如白细胞仍无明
显增多或疾病活动度高者，可适当加用小剂量激素
(泼尼松10mg)，待白细胞上升后，激素可缓慢撤
减，同时加用其他DMARD。仅先给予1种
DMARD有利于判断患者自身是否对DMARD有超
敏反应。对于白细胞在(2．0—3．0)x10／L的患
者，可结合患者情况，必要时可先给予粒细胞集落
刺激因子，然后给予激素(泼尼松10mg或0．5
mg／kg)、普通升白细胞药物、DMARD(我科常选
择艾拉莫德)联合，待白细胞正常后再行激素减
量，加用其他DMARD。对于白细胞低于2．0x
l0／L(中性粒细胞低于1．0×10／L)的患者，应
立即给予粒细胞集落刺激因子，同时密切注意患者
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体温变化，预防感染，此时激素量应根据患者具体
情况决定，必要时可给予激素(泼尼松1mg／kg)，
应用时一定要动态观察病情变化，避免感染。而对
于中性粒细胞低于0．5×10／L患者，其发生重度
感染的几率明显增加，需及时隔离，监测体温，避
免感染，对于是否应用大剂量激素、静脉用Ig需
要根据患者情况决定；出现发热时应立即进行血、
尿和其他相关分泌物的培养，决定是否予广谱抗生
素治疗，并根据药物敏感性试验结果调整用药方
案。如遇上述任何一种白细胞减少的情况，均应动
态监测血常规。
3．RA治疗过程中出现白细胞减少
对于治疗过程中出现药物导致白细胞减少和
RA导致白细胞减少的患者，病情判断更为复杂，
需同时考虑是药物导致还是RA病情进展导致。临
床一般认为若疾病临床症状、ESR、CRP等炎症指
标均在好转，突然出现白细胞减少，考虑药源性可
能性大。但对于疾病病情加重、白细胞减少者是否
一定为RA病情导致，亦不能明确。药物导致骨髓
抑制的机制较为复杂，有的与剂量有关，有的却与
剂量无关而与机体超敏反应有关，故此类患者很难
排除药物因素。故建议对于服药期间出现白细胞减
少的RA患者，可遵循一定原则调整剂量或中断治
疗。如白细胞不低于3．0×10／L，继续服药观
察；白细胞在(2．0～3．0)×10／L，减半剂量服
药观察。继续用药期间，多数患者可以恢复正常；
若复查白细胞仍低于3．0×10／L，或白细胞低于
2．0×10／L，中断服药；建议应用DMARD时粒细
胞计数应不低于1．5×10／L。
结合本科室治疗该类患者经验，笔者认为对于
该类患者仍应该完善相关检查排除其他病因。如只
涉及病情导致或药物导致时，按药物导致处理，遵
循上述建议。同时对于白细胞不低于3．0×10／L
者，可加用普通升白药物。对白细胞在(2．0—
3．0)×10／L者，必要时还可加用小剂量激素
(泼尼松10mg)。白细胞低于2．0×10／L，可给予
粒细胞集落刺激因子；而对于中性粒细胞低于0．5
×10／L患者，按照严重骨髓抑制处理，隔离、预
防抗感染、积极恢复骨髓功能等。如确由药物导
致，减少药物用量，加用小剂量激素既可升高白细
胞亦可控制RA症状。如病情导致，已加用激素增
强抗炎作用，短期减少其他药物剂量影响不大，待
白细胞稳定后可再加用其他药物。但如果将药物导
致判断为病情导致，加用药物可导致骨髓进一步抑
制，病情加重。因此，对于服药期间出现白细胞下
降的RA患者，应该遵循一定原则调整剂量或中断
治疗。
五、结语
RA伴白细胞减少的病因、发病机制多种多
样，决定其诊治较为复杂，特别是RA治疗过程中
出现白细胞减少者，以及白细胞低于2．0×10／L
以下者。由于白细胞减少有感染的风险，应用
DMARD、激素有导致免疫功能进一步下降使感染
风险增加，同时DMARD又可使白细胞进一步下
降，故使该类患者的治疗相当的棘手。在临床诊治
中，我们应该在遵循一定原则下，强调个体化治
疗，不盲目照搬他人的治疗模式。
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(收稿日期：2014．12-22)
(本文编辑：林燕薇)
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