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天津医科大学总医院急诊医学科 翟建华 么颖 寿松涛 脓毒症（sepsis）是感染引起机体反应失调继而发生器官功能障碍的一种综合征。全球每年约有两三千万病人罹患脓毒症，每天约有14000人死于脓毒症的并发症。根据全球脓毒症联盟公布的数据显示，因脓毒症死亡的人数超过了前列腺癌、乳腺癌和艾滋病致死人数的总和。过去10年里，发达国家脓毒症发病率以每年8%～13%的速度递增，尽管抗感染和的器官支持技术取得进步，但病死率仍达30%～70%。因此，临床医师了解脓毒症病人主要内分泌腺（图1）功能状态对临床处理有重要意义。脓毒症病人因激素分泌昼夜节律性改变而继发内分泌代谢变化影响内环境不稳定，加重病情。细胞因子和炎症介质通过多种途径引起内分泌代谢紊乱，直接影响病人的临床进程和预后。 图-1 1.脓毒症病人肾上腺皮质功能状态 在应激状态下，脓毒症病人被激活的下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴（图-2）的垂体释放 ACTH刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素。感染时，炎症因子IL-1、IL-6和TNF-ɑ等浓度升高，刺激ACTH释放激素和血管加压素分泌。此时，体内血皮质激素浓度升高也是机体对应激的一种保护性反应。皮质激素可通过调节中性粒细胞的细胞因子调控炎症反应过程，过度炎症反应可抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）对肾上腺皮质醇的促分泌作用，引起“相对性肾上腺皮质功能不全”。当血皮质醇浓度不能满足机体炎症反应的需要时，即会引起机体过度炎症反应，最终导致组织损伤和器官功能障碍。同时，炎性介质与组织或免疫细胞内糖皮质激素受体竞争，直接下调糖皮质激素受体表达，引起糖皮质激素抵抗。脓毒症病人伴肾上腺皮质功能不全发生率达 30％～70％。研究发现，血浆皮质醇对ACTH的反应性与脓毒性休克病人预后相关。小剂量糖皮质激素替代治疗可改善伴相对肾上腺皮质功能不全脓毒性休克病人预后。相对肾上腺皮质功能不全的脓毒症病人病死率明显增高。脓毒症病人的肾上腺皮质功能状态对于判断其预后具有一定指导意义。 图-2 2.脓毒症病人甲状腺功能状态 脓毒症病人，细胞因子和炎症介质瀑布样释放导致炎症反应失控引起一系列病理改变。研究发现，细胞因子通过多种途径作用于下丘脑-垂体-甲状腺轴，影响甲状腺激素（TH）合成、分泌、代谢和反馈（图-3）。细胞因子可能通过竞争肝脏Ⅰ型5脱碘酶基因表达的协同激活因子、激活转录调控因子NF-KB等抑制I型5脱碘酶合成及活性，导致血三碘甲状腺原氨酸（T3）浓度降低。细胞因子还抑制下丘脑-垂体对T3反馈的反应，抑制垂体对促甲状腺素释放激素（(TRH）的反应和促甲状腺激素（TSH）分泌。此外，低氧血症、酸碱失衡、缺氧、细胞内pH变化及碳水化合物摄人不足等也可能引起 TH异常变化，使I型5脱碘酶活性和浓度下降，四碘甲状腺原氨酸（T4）内环脱碘酶被激活， T4向 T3的活化途径变为反 T3(rT3)的非活化途径，且机体对反T3（rT3）的代谢清除率降低，形成高 rT3血症。体内rT3虽无生物活性，但对T3生成具有较强的抑制作用，使血T3浓度进一步下降。应激状态下，体内儿茶酚胺、糖皮质激素分泌增加，使分解代谢亢进，乳酸盐产生增多等因素加重机体代谢紊乱，抑制T4转化为T3，血总T3（TT3）含量降低。 脓毒症病人血TH浓度越低，APACHE II 评分和SOFA评分越高，病情越危重，越容易发生MODS和死亡，提示脓毒症病人垂体功能可受到抑制，炎症反应强则抑制更明显。血TH浓度与 APACHE II 评分结合能更好地预测脓毒症病人预后。 图-3 3.脓毒症病人应激性高糖血 脓毒症时，HPA和自主神经系统激活使血分解代谢激素浓度增加，造成血液高动力状态，同时基础代谢率升高，骨骼肌蛋白分解代谢增强。糖原分解代谢增强和胰岛素抵抗是脓毒症剧烈炎症反应中最根本的变化。机体分解代谢亢进损害机体免疫防御功能和组织修复能力。如不及时纠正，会导致恶病质和进行性器官功能障碍分解代谢亢进是应激激素和促炎细胞因子综合作用的结果。烧(创)伤等应激因素后（图-4），儿茶酚胺是引起高代谢反应的重要激素，会引起血糖升高。TNF-ɑ则通过干预胰岛素抵抗和脂溶途径而将能量从脂肪转运到外周组织，防止胰岛素敏感组织摄取和利用血糖，也会使血糖浓度升高。脓毒症病人治疗过程中使用糖皮质激素、输入葡萄糖和营养支持治疗对血糖浓度也有一定影响。脓毒症时糖代谢异常表现为高糖血和高乳酸血。葡萄糖产生和摄取增加，葡萄糖氧化减少及储存能力下降。空腹血糖值大于或等于6.9 mmol／L或随机血糖浓度大于或等于11.1 mmol／L即可定义为高糖血。 图-4 4.脓毒症病人生长激素变化 脓毒症时炎症反应可导致肝脏出现GH抵抗，表现为血GH浓度升高、胰岛素样生长因子I（IGF-I）降低。血GH浓度可以较好预测脓毒症病人病死率。脓毒症时血GH浓度增加2～4倍，血IGF-I浓度下降40％～50％，使病人骨骼肌受损，引起呼吸衰竭及运动迟缓。脓毒症炎症反应时多种途径可能诱发肝脏对GH 抵抗：一是肝脏GH受体mRNA表达降低，蛋白减少，对GH敏感性减弱；二是TNF-ɑ通过抑制Janus激酶／信号转导及转录活化因子通路，或通过增加细胞因子信号转导抑制因子生成而诱发肝脏GH抵抗。另外，内毒素还可通过Toll样受体4信号传导途径抑制GH受体mRNA表达。GH对脓毒症的治疗作用日益受到关注。脓毒症病人，给予GH可预防高分解代谢状态。研究显示，高剂量GH会增加危重病人的病死率。目前，GH对脓毒症的保护作用机制尚不明确。研究证实，GH 疗效可能是多因素相互作用的结果，并取决于治疗时间、病人状况和GH剂量。 5.脓毒症病人血脑钠肽变化 血脑钠肽（BNP）浓度可用以判断急性心肌梗死和心力衰竭病人预后，对鉴别心源性和肺源性呼吸困难有一定作用。近年来，BNP 在预测严重脓毒症及脓毒症休克病人预后中得到广泛应用。Kandil 对 13 例脓毒症休克病人和 18 例轻度脓毒症病人对照研究发现,脓毒症休克病人血BNP浓度明显高于轻度脓毒症病人( P<0.05) 。随访 21 天，血BNP 浓度明显与预后相关, 可以作为预测脓毒症休克病人预后的指标之一。 脓毒症患病人血BNP 浓度升高的机制尚不完全清楚，可能原因是脓毒症病人大量炎性因子(IL-6、TNF-ɑ等)和内毒素促进心脏合成释放 BNP 。此外，脓毒性心肌病病人出现心功能不全及脓毒症高动力循环状态时，心房及心室腔内张力增加，促进 BNP 合成及释放。 6.脓毒症病人血瘦素变化 瘦素是由脂肪细胞分泌的一种内分泌激素，同时也是是一种应激激素。它的主要生理作用是降低食欲、减少摄食、增加耗能、调节能量代谢和消耗体内脂肪，从而使人体脂肪保持相对稳定。对脓毒症病人，瘦素起有有保护作用。 脓毒症病人血瘦素浓度明显升高，其释放节律也发生明显改变，基础状态时的血波峰波谷消失。脓毒症病人血瘦素浓度明显升高不能用食物及营养成分短期改变解释，因为两者都不会迅速改变血瘦素浓度。脓毒症病人血瘦素浓度升高可能与急性应激情况时HPA轴所致瘦素及糖皮质激素分泌密切相关。健康成年人瘦素和糖皮质激素分泌有以下规律：血糖皮质激素浓度升高时，血瘦素浓度降低；血糖皮质激素浓度降低时，血瘦素浓度升高，两者浓度呈反向变化。脓毒症病人两者分泌曲线变钝,正常的波峰波谷节律变化规律消失，两者血浓度升高时，变化一致。 脓毒症病人，血致病微生物及其胞壁产物（包括脂多糖，LPS)等与宿主防御细胞接触后诱导细胞因子TNF-α， IL-1及各种集落刺激因子产生，其中TNF-α起关键作用。IL-1、 IL-6及TNF-α均为内源性致热源。细胞因子 (如 TNF-α、IL-1)及LPS能刺激啮齿类动物瘦素分泌。近来发现，IL-la能升高人血瘦素浓度。脓毒症病人，血TNF-α、IL-1和IL-6浓度明显升高。在感染和非感染炎症时瘦素由炎症促进因子刺激产生,具体机制不详。研究表明，TNF和 IL-1间接刺激瘦素产生。瘦素能诱导造血细胞的增殖、分化和增强其功能，刺激单核巨噬细胞生成和增强其吞噬功能。瘦素刺激淋巴细胞生成和TH1细胞生成，对单核细胞有营养作用,促进单核吞噬细胞生成和增强其吞噬活性。还能刺激单核细胞分泌前炎症物质和抗炎症物质,增强机体防御机制。上述情况表明，瘦素参与机体急性炎症防御过程。脓毒症病人血瘦素浓度降低时或许会使机体防御能力受损。研究证实，血瘦素和IL-6是预测脓毒症病人死亡的独立因素。脓毒症和脓毒性休克病人血瘦素浓度升高和IL-6浓度降低与低病死率明显正相关。 脓毒症病人的内分泌代谢指标发生明显变化，关注脓毒症病人的内分泌代谢变化有重要的临床意义，可以观察病情、指导治疗及判断预后。针对脓毒症时导致内分泌代谢紊乱的致病因子进行干预，可能是脓毒症治疗的有效策略。这些药物包括HPA分泌的激素，可以调节机体免疫反应、恢复正常血流动力学状态及调控代谢和稳定内环境。 （感谢崔书章教授指导） |
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