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编译：广东省肺癌研究所 孙浩 作为排除异己，保护人体健康的监护体系——免疫系统，就如同现实世界的警察机构，通过识别和杀伤害群之马，维护社会和谐。但是肿瘤之所以被称为众病之王，至今让我们疲于应对，就是因为他们不仅自身武装实力强悍，还具有巧妙的伪装和潜逃能力。不仅如此，在“瘤社会”中，肿瘤还能“策反”免疫细胞为其所用，不仅使其丧失杀伤功能，反而成为其帮凶。今天，我们就来谈一谈，瘤社会的无间道——肿瘤相关巨噬细胞（TAM，tumor-associated macrophage）。   TAM细胞是浸润或邻近肿瘤组织区域内，从属巨噬细胞系的一类肿瘤相关免疫细胞。也有将其中发挥免疫抑制及促肿瘤作用的特定M2形态巨噬细胞定义为狭义的TAM。 识别TAM是开展研究的第一步，目前，对于TAM的研究，主要利用流式细胞分析技术而非免疫组化。通常用来识别人类巨噬细胞的标记为CD68，但是在肿瘤组织中，某些间质细胞，甚至某些肿瘤细胞本身也会表达CD68，所以在进行相关研究结果分析中，一定要充分考虑各种可能性。 在TAM群体中，M2形态作为被肿瘤细胞“策反”的群体，发挥免疫抑制及促肿瘤作用，研究M2形态细胞所占比及其影响因素，是探讨可能影响肿瘤免疫环境的重要内容，通常用CD163作为M2形态TAM细胞的特异性标记物。 在很长一段时间内，普遍认为，肿瘤炎性环境的巨噬细胞，是受趋化作用由外周募集而来，并由单核前体细胞在局部环境生成的。但是目前研究表明，在部分器官，巨噬细胞（例如，大脑中的小胶质细胞）是由胚胎期和胚胎发育过程中定植局部前体细胞生成，而不是起源于外周循环的单核细胞。虽然局部胚胎前体细胞发育而来的巨噬细胞对于TAM社群的构成、功能影响尚不明确，但已有研究表明这种来源途径并不能维持肿瘤炎性环境中TAMs的数量，也就是说TAM如果需要持续对肿瘤进展产生影响，就必须依靠不断从外周循环中募集。 而就目前对于循环中的TAM前体细胞的了解，普遍认为M-MDSC及单核细胞系是TAM的主要来源。MDSC（monocyte-related myeloid-derived suppressor cells）是一种在病理环境下多见，免疫抑制相关的骨髓来源细胞。CD163为其主要标记。在鼠源骨髓细胞分型中，又可以根据Ly6C /Ly6C-及Ly6C-/Ly6G 分为单核细胞相关（M）及粒细胞（G）相关MDSC。而其中M-MDSC可以受多种趋化因子作用，转化为TAM细胞。 而外周循环中，传统意义上的外周炎症相关单核细胞系，同样可以受多种细胞因子（CCL2, CCL5, C5a, CSF-1, VEGF, IL-34）募集，转运至肿瘤环境，持续为肿瘤环境提供TAM细胞。 综上，TAM细胞可由局部定植前体细胞直接分化而成，但这种来源并不对局部肿瘤环境TAM浓度起决定作用。机体主要通过募集外周循环中的MDSC及单核细胞系细胞至肿瘤环境，成为TAM源源不断的来源。 作为免疫环境中的两面派，TAM细胞发挥着“阴阳”两向作用，即肿瘤杀伤作用及促肿瘤作用。而根据作用不同，分为两向细胞， M1及 M2。 M1 巨噬细胞主要与验证、吞噬、攻击相关；M2形态则主要参与免疫抑制、纤维化形成、组织修复。前文提到，TAM在过去一直被认为是一种M2局势细胞，发挥促肿瘤作用，目前研究表明，其实TAM 细胞群体处于 M1 及 M2 两种形态之间不断转变的状态 (称为极化作用，polarization)，各形态所占比受收肿瘤环境内不同激素种类及浓度而定。但是目前对于相关转变的详细机制研究尚浅。
 目前针对TAM的干预思路主要有抑制驱动因素，及直接靶向巨噬细胞等。 针对TAM细胞募集诱导因素 前文所诉，肿瘤社会发挥作用的相关巨噬细胞，是由持续外源细胞“迁徙”而来，而细胞因子的趋化作用是主要动力，目前分别针对CCL2及CLL5的抗体已在临床试验中进行了相关验证。小鼠实验表明，CCL2抗体的应用能有效抑制小鼠瘤体的生长，及远处播散。但是早期临床试验表明，CCL2抗体Carlumab，在乳腺癌、肺癌等实体瘤患者中虽然可以良好耐受，但是并没有获得有效缓解。针对CCL5的受体拮抗剂——Maraviroc，在CRC患者中，获得部分缓解，进一步临床试验及联合传统用药疗效分析实验均在进行中。 针对CSF-1/CSF-R 轴抑制治疗 CSF-1R主要在单核巨噬细胞系表达，CSF-1是其主要促生长、分化因子，所以针对CSF-1/CSF-1R轴可以直接作用于TAM或其前体细胞。 针对CSF-1R的人源性单克隆抗体emactuzumab (RG7155)，小鼠实验证明，其可以有效减少肿瘤环境TAM细胞浓度，并增加CD8 /CD4 T细胞比例。Emactuzumab应用前后的穿刺病理标本提示在人体中发生了同样的改变。在骨巨细胞瘤（往往存在CSF-1R过表达）患者中，emactuzumab使得93%患者获得有效缓解。 另一个口服CSF-1R抑制剂Pexidartinib由于可以通过血脑屏障，被用于复发性胶质瘤治疗，尽管多数患者耐受良好，但是II期临床试验受试患者中并无有效缓解。而另一个小分子抑制剂，BZL945，在前期实验研究中，被证实可以延缓胶质瘤进展并有效延长生存期，但相关机制分析，最终发挥作用并非通过减少环境中TAM细胞浓度，而是对M2形态细胞进行再“教育”。 目前对于TAM细胞的靶向治疗尚处于早期临床研究阶段，疗效并不确切。 目前，以PD-1/PD-L1拮抗剂为主的免疫检查哨抑制剂（immune checkpointinhibitors）在越来越多的肿瘤治疗中取得了确切的临床疗效，由于单核巨噬细胞系是肿瘤免疫环境的重要组成成员，所以，研究TAM可以为其提供疗效预测工具亦或是协同治疗位点。 TAM细胞表面即可表达PD-1的配体PD-L1及PD-L2，而这些配体表达水平受生长因子及周围乏氧环境影响，目前，TAM细胞表达相关配体在PD-1/PD-L1治疗中是否具有特殊意义，尚需进一步的验证，近期一项发表于Nature的文章揭示了免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1除传统观点认为的通过影响T细胞实现抗癌外，尚可以通过结合TAM表面相关配体，从而恢复其抑癌作用，所以在效应T细胞之外，TAM同样是我们需要争取的重要角色。 而TAM细胞是否能作为PD-1/PD-L1拮抗剂是否有效的预测因子，尚需进一步实验验证。 众所周知，肿瘤产生免疫抑制的机制复杂多变，PD-1/PD-L1抑制剂只能使部分患者群体收益，那么探讨其相关耐药及失效原因变得十分必要，M2形态TAM细胞可以通过多种途径抑制效应T细胞，是肿瘤细胞逃逸杀伤作用，而这些途径是否可以补充抑制PD-1通路后的肿瘤免疫抑制作用。《Science Translational Medicine》的一项研究通过活体显微成像技术发现，在肺癌和黑色素瘤模型小鼠中，在经历PD-1抗体处理后，巨噬细胞可以通过吞噬作用，特异性的从CD8 T细胞中抢夺PD-1抗体，使其失效。 免疫环境在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用，巨噬细胞作为众多疾病机制研究的明星，对于TAM的研究可以为肿瘤治疗提供更多的可能。而随着immune checkpoint inhibitors在临床应用中大放异彩，面临的挑战也浮出水面，TAM是否可以成为临床有效性的预测因子，联合抑制TAM细胞能否增强immunecheckpoint inhibitors疗效亦或降低耐药的发生，所有这些都需要进一步的研究验证。 父亲节快乐 Happy Father's Day |
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