 抗磷脂综合征与妊娠   宋晗 季兰岚 周应芳 孙笑 作者单位：100034 北京大学第一医院妇产科（宋晗、周应芳、孙笑），风湿免疫科（季兰岚） 通信作者：孙笑，Email：sunxiao771228@126.com 抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种非炎症性自身免疫病，临床上可见动静脉血栓形成，病态妊娠（早孕期流产和中晚孕期死胎）和血小板减少等表现。APS患者血清中存在抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL），可表现为上述一个或多个症状[1]。APS合并妊娠时，发生动静脉血栓、复发性流产、胎死宫内，以及合并子痫前期和胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）的概率均明显升高，威胁母儿健康。 APS的发病率缺乏大规模研究的报道。APS多发于女性，女性和男性的患病率之比约为5∶1[2]。一项大型回顾性研究表明，在发生妊娠丢失、但无自身免疫病史的患者中，aPL阳性率约为9%[3]。近年来，对于有产科表现（分类标准中“病态妊娠”表现，见表1）的APS孕妇，临床上已经广泛应用小剂量阿司匹林和低分子量肝素的标准化治疗方案[4]，同时对APS孕妇予以严密监测，一定程度上改善了妊娠结局。现将APS合并妊娠对母儿的影响及疾病的诊断和孕期管理综述如下，以加深临床对APS合并妊娠的认识，改善母儿结局。 一、aPL与不良妊娠结局的关系 aPL包括狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）和抗β2-糖蛋白1（β2 glycoprotein 1，β2-GP1）抗体。PROMISSE研究（Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Antiphospholipid Antibody Syndrome and Systemic Lupus Erythematosus study）是一项多中心前瞻性观察性研究。研究人员参照1999年札幌APS分类标准[5]（与目前采用的悉尼分类标准[6]相比，未纳入抗β2-GP1抗体，aPL复查间隔时间减少为6周），选取共188例＞孕12周的aPL阳性孕妇，并选择健康女性作为对照组，研究发现，在3种aPL中，LA对预测不良妊娠结局的作用较强，而aCL和抗β2-GP1抗体与不良妊娠结局无明显关联；且3种aPL同时阳性者与仅有LA阳性的患者相比，不良妊娠结局发生率差异无统计学意义[7-8]。研究发现，APS孕妇的不良妊娠结局（包括孕12周以后的胎死宫内、新生儿死亡、孕36周之前因子痫前期或胎盘功能不全所致的早产、胎儿体重＜正常胎儿平均体重第5百分位的小于胎龄儿）主要发生在中孕期[8]。但也有研究表明，只有3种aPL同时阳性才是发生不良妊娠结局的高危因素[9-10]。来源于欧洲妊娠APS注册研究（Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Antiphospholipid Antibody Syndrome and Systemic Lupus Erythematosus study，EUROAPS）的一项包含了247例病例的研究则发现，单纯LA阳性以及3种aPL同时阳性，均与不良妊娠结局相关[11]。既往发生血管栓塞而诊断APS者，与既往有产科表现而诊断者相比，本次妊娠不良妊娠结局的发生率相似[12]。 关于3种aPL分别与APS各项临床表现之间的关系，尚无明确结论。目前的研究在入组标准、是否重复检测以及aPL阳性标准等方面差异较大，存在一些互相矛盾的研究结果。因此，有待大规模、符合悉尼标准（包含分类标准中全部3种aPL、间隔12周以上重复检测）[6]的研究，以明确aPL的阳性率及其意义。 二、APS合并妊娠对母体的影响 1.动静脉血栓形成：动静脉血栓形成是APS的最常见的、最具特征性的表现。静脉血栓形成（venous thromboembolism，VTE）比动脉血栓形成更为常见[13]。其中深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是APS最为常见的临床表现[2]。DVT多发生于下肢深静脉，常有患肢肿胀、疼痛和皮温升高等临床表现。孕期发生血栓栓塞或DVT的患者，其aPL阳性率明显高于孕期未发生血栓栓塞或DVT的对照组孕妇[14-15]。研究表明，APS孕妇发生血栓的首要危险因素为LA阳性，其阳性和阴性预测值分别为30%和100%；既往血栓事件史是APS孕妇发生血栓的另一个危险因素，其阳性和阴性预测值分别为33%和90%[16]。美国胸内科医师协会（American College of Chest Physicians）针对孕期发生的VTE所提出的循证医学推荐意见包括：（1）推荐使用低分子量肝素，而不是用普通肝素预防VTE；（2）孕期发生急性VTE者，推荐使用治疗量低分子量肝素，而不是治疗量普通肝素或华法林；（3）孕期使用溶栓治疗可能对母体或胎儿造成不良影响，且目前相关报道很少，故仅在母体发生致命的血栓形成时，才考虑使用溶栓治疗[17]。 2.复发性流产：与APS相关的妊娠丢失多发生在早孕期，可能与血栓形成以及aPL直接作用于胎盘滋养层等因素有关[18]。有研究发现，APS患者早期妊娠丢失率（early fetal loss，指孕10周前发生的妊娠丢失）为35.4%[2]。一些研究表明，近20%的复发性自然流产患者的aPL呈阳性[19]。有观察性研究表明，复发性流产患者与无复发性流产病史的女性相比，aPL阳性率明显升高[20-24]。对早期流产患者，已有多项研究表明，普通肝素联合小剂量阿司匹林可提高活产率，而低分子量肝素联合小剂量阿司匹林的标准化治疗效果尚不明确[4]。Laskin等[25]进行的随机对照研究表明，与单独使用小剂量阿司匹林相比较，低分子量肝素联合小剂量阿司匹林并不能提高活产率。Ziakas等[18]和Empson等[26]的研究也表明，普通肝素联合小剂量阿司匹林可明显提高活产率，但低分子量肝素联合小剂量阿司匹林并不能提高活产率。Mak等[27]发表的一项meta分析表明，与单用小剂量阿司匹林相比，普通肝素或低分子量肝素联合小剂量阿司匹林均可以明显提高活产率。 3.子痫前期：有研究表明，APS孕妇的子痫前期发生率为9.5%[2]。aPL阳性是子痫前期的高危因素[28]。11%~17%的子痫前期患者aPL阳性[29]。Marchetti等[30] 进行的病例对照研究纳入了199例轻度子痫前期患者、143例重度子痫前期患者和对照组195例，研究对象均无APS病史。在产后6个月观察发现，轻度子痫前期与aPL无明显相关，而重度子痫前期与IgG型抗β2-GP1抗体相关。 溶血、肝酶升高和血小板减少（hemolysis，elevated liver enzymes and low platelet，HELLP）综合征以溶血、肝酶水平升高及低血小板计数为特点[31]。aPL阳性或APS患者的HELLP综合征发病率明显升高，且多发生于中晚孕期，妊娠结局相对较差，活产率仅为39.2%~50%[32-33]，其中31.4%发生胎死宫内，7.8%发生新生儿死亡，早产率为21.6%[33]。患者均有自觉症状，以恶心、呕吐及上腹部疼痛最为常见。 目前关于APS相关子痫前期的治疗效果的研究较少[4]。Mak等[27]进行的一项meta分析表明，与单独应用小剂量阿司匹林相比，小剂量阿司匹林联合普通肝素或低分子量肝素有降低子痫前期发生率的趋势，但差异无统计学意义。关于APS相关HELLP综合征的治疗，尚无明确的治疗推荐[33]。一项纳入了16例APS相关HELLP综合征病例的回顾性研究中，6例患者在发生HELLP综合征之后3~6年，共发生了7次妊娠，均使用至少包括低分子量肝素联合小剂量阿司匹林在内的治疗。结果6例次活产（其中1例次在孕33周发生HELLP综合征，活产），另1例次在接受胚胎移植术后15 d流产。 4.灾难性APS（catastrophic APS，CAPS）：CAPS是APS快速进展的状态，可导致多器官功能衰竭。CAPS有以下表现：（1）短时间发生的多器官受累；（2）组织学证实的多器官小血管闭塞；（3）实验室检查证实存在aPL[34]。CAPS是APS罕见但威胁生命的状态，其发生率＜1%[35]。CAPS的诱发因素包括感染、外伤、手术、停用抗凝药物、恶性肿瘤、系统性红斑狼疮“点火效应”（“flare”，指疾病活动度增加，出现1个或多个器官系统新发或加重的临床表现，或实验室检查异常）[36]以及妊娠（剖宫产术后或胎儿丢失）等。约6%的CAPS发生在孕期及产后[37]。孕期及产后发生CAPS的患者与其他时间发生的患者相比，既往流产发生率更高（60%与17%）[35]。孕期CAPS最常受累的器官为皮肤（皮肤坏死、紫癜、裂片形出血、手足红斑）、肝脏、肾脏（50%的患者需要透析）、心脏（50%的患者出现重度心功能不全）和神经系统（惊厥、脑卒中和昏迷）[38]。 CAPS是孕期APS患者少见的并发症。目前的研究多为病例报道或小规模的回顾性研究。Gómez-Puerta等[35]总结了15例孕期及产后CAPS的病例，其中8例合并HELLP综合征，母体病死率达46%，胎儿、新生儿病死率达7/13，6/15在CAPS发生前接受了低分子量肝素治疗。Hanouna等[38]回顾性分析了13例孕期及产后CAPS病例，其中12例合并HELLP综合征，均发生于终止妊娠后；无母体死亡病例，胎儿和新生儿病死率为7/14（其中1例患者为双胎妊娠），10/13的孕妇在发生HELLP综合征前接受了包括大剂量低分子量肝素在内的治疗。HELLP综合征发生后施行的紧急剖宫产常成为CAPS的诱因。发生HELLP综合征的APS孕妇是CAPS的高危人群，需在产后密切观察[35,38]。 对于怀疑CAPS的患者，应立即积极采取全方面治疗，包括抗凝治疗、糖皮质激素、血浆置换和静脉用丙种球蛋白等[39]。而对于CAPS合并妊娠的患者，即使因HELLP综合征而发生血小板减少，亦应在产后早期恢复抗凝药物治疗[38]。 三、APS合并妊娠对胎儿的影响 1.胎儿娩出前死亡：包括晚期妊娠丢失（late fetal loss）、死胎（fetal death）和死产（stillbirth）等。有研究发现，APS孕妇孕10周后晚期妊娠丢失发生率为16.9%[2]。Ziakas等[18]进行的meta分析表明，普通肝素或低分子量肝素联合小剂量阿司匹林均不能降低晚期妊娠丢失的发生率。通过普通肝素或低分子量肝素联合小剂量阿司匹林的治疗可以将APS的活产率提高到70%以上[4]。 2.胎盘功能不良—FGR：APS分类标准中定义了胎盘功能不良，包括异常或不稳定的胎心监护图形、异常的多普勒流量速度波形、羊水过少、出生体重在同胎龄儿平均体重的第10个百分位数以下等。但从临床实践角度来看，目前的研究仅限于FGR[40]，其他胎盘功能不良的表现多为孕期辅助检查异常。APS孕妇FGR的发生率为15%~30%，但现有的研究尚不能明确aPL与FGR之间的联系[29]。 待续。。。  |
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