慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版
中华医学会肝病学分会
中华医学会感染病分会
2010年12月10日
为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。
本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。
一、病原学
乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但65℃10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏也有较好的灭活效果。
HBV侵入肝细胞部分双链环状HBVDNA细胞核内以负链DNA为模板延长正链修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长的mRNA，前基因组RNA。cccDNA半寿(衰)期长，很难从体内彻底清除[2,3]。HBV已发现有A~I9个基因型[4,5]HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染相比，B基因型较早出现HBeAg血清学转换较少进展为慢性肝炎肝硬化肝癌[6-9]；HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型A基因型患者高于D基因型[10-12]。
HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)[13,14]。
2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.%，5岁以下儿童的HBsAg仅为%[15,16]。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。
HBV主要经血母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生经皮肤粘膜传播主要使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射毒品等其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播(Ⅲ)。母婴传播围生(产)期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(Ⅰ)，随着乙肝疫苗联合乙免疫球蛋白的应用，母婴传播减少[18]。与HBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高(Ⅰ)。日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播[19]。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染[20](Ⅰ)。HBV感染的自然史一般可分为个期，即免疫耐受期、免疫清除期非活动或低（非）复制期[[21]。免疫耐受期特点是血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA载量高(常常>106IU/mL07拷贝/mL)，但血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常，肝组织学无明显异常并可数年甚至数十年[22]HBVDNA滴度>2000IU/mL（相当于104拷贝/mL），伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性抗-HBe阳性，HBVDNA持续低于2000IU/mL04拷贝/mL）或检测不出(PCR法)ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症可能出现1次或数次的肝炎发作抗-HBe阳性[23]，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBVDNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分患者回复到HBeAg阳性的状态特别是在免疫抑制化疗时）不是所有感染HBV者都经过新生儿时期感染HBV，少数（约5％）可自发清除HBVHBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV（约90％~95％），少数（约5％~10％）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。
自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%~15%，其中年龄小于40岁、ALT以及基因A型和B型者[21,24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展而免疫清除期是肝硬化的高发时期肝硬化的累积发生率，HBVDNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28](I)。
非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC）肝硬化患者中年发生率为3%~6%[29-31]HBeAg阳性和/或HBVDNA>2,000IU/mL04拷贝/mL）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8,32-35]。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25,33]。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[36](Ⅱ-3)。
接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37]，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。
单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38](Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗，1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[37,38](Ⅱ-3)。也可在出生后12h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40,41](III)。
对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μgμg酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μgμg重组酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBsμg重组酵母。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42]，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10mIU/mL，可给予加强免疫[43](Ⅲ)。
[44]
在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：
1．血清学检测应立即检测HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6个月内。HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：
（一）慢性乙型肝炎
1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。
（二）乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。
1．代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。
2．失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。
亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。
（三）携带者
1．慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA阳性者，bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。
2．非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell肝炎活动指数（HAI）<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。
（四）隐匿性慢性乙型肝炎
血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBVDNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。
六、实验室检查
（一）生物化学检查
1．血清ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。
2．血清胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升≥1倍正常值上限（ULN），可≥10×ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。
3．血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。
4．凝血酶原时间（PT）及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，<20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值升高与PTA值下降意义相同。
5．胆碱酯酶可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。
6．甲胎蛋白（AFP）AFP明显升高主要见于HCC，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。
（二）HBV血清学检测
HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴且抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换；HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG,只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。
为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。
（三）HBVDNA、基因型和变异检测
1．HBVDNA定量检测可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBVDNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，根据检测方法的不同，1IU相当于5.6拷贝[46]。
2．HBV基因分型和耐药突变株检测常用的方法有：（1）基因型特异性引物PCR法线探针法（LiPA）基因序列测定法[47,48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。
八、病理学诊断
肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。
慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎（interfacehepatitis）（piecemealnecrosis）
慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G）（S）[45]
九、治疗的总体目标
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
十、抗病毒治疗的一般适应证[26,29-31]一般适应证包括：(1)HBeAgHBVDNA≥105拷贝/ml（相当于2000IU/mL）；HBeAg阴性者，HBVDNA≥104拷贝/ml（相当于2000IU/mL）；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素应<2×ULN；(3)ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2或纤维化≥S2。
对持续HBVDNA阳性达不到上述治疗标准ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。年龄较大（>40岁），应密切随访，肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2或纤维化≥S2积极给予抗病毒治疗[59]（II）。疾病进展的如脾脏增大，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。应排除由药物、酒精其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，可AST水平。十、干扰素(治疗
(（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素(（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。
荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎HBeAg血清转换HBsAg清除率肝硬化发生率发生率[49]。有关HBeAg阴性患者的4随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%，但持久应答率仅为10%~47%(平均24%)[30,31]()。有，普通IFN-(疗程至少1年才能获得较好的疗效[29,33,34]（）。国际多中心随机对照临床试验显示，聚乙二醇化干扰素(2a（PegIFN-(2a）治疗(87%为亚洲人)48周停药随访24周HBeAg血清学转换率为32%[36,37]停药随访48周HBeAg血清学转换率43%[50]。应用(-2b（PegIFN-(2b）也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53]。
对HBeAg阴性患者(60%为亚洲人)PegIFN-(2a治疗48周后随访24周HBVDNA<2(104拷贝/mL的患者为43%[38]，随访48周时为42%HBsAg消失率在随访24周时为3％，停药随访至3年时增加至8％[54]。(一)干扰素抗病毒疗效的预测因素
有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前ALT水平高；(2)HBVDNA<2(108拷贝／ml；[<4(107IU/mL](3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出[50-52,54]（II）。其中治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素[55,56]在PIFN-(2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平HBeAg水平对治疗应答有预测作用[57-59]
(二)干扰素治疗的监测和随访
治疗前应检查：(1)生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2)血常规、尿常规血糖甲状腺功能；(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或水平；(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5)排除自身免疫性疾病；(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。
治疗过程中应检查：(1)开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2)生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3)病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(4)其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平(5)应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
(三)干扰素的不良反应及其处理[51]1．流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-(，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。
2．一过性主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤×109/L和（或）血小板<50×109/L，应降低IFN-α剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.×109/L和（或）血小板<30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗()。3．精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN-(，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。
4．自身免疫性疾病部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。
5．其他少见的不良反应包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。(四)干扰素治疗的禁忌证
干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。
干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史未控制的糖尿病、高血压治疗前中性粒细胞计数<1.0(109/L血小板计数<50(109/L总胆红素(51(mol/L特别是以间接胆红素为主者。
十、核苷（酸）类似物治疗
（一）目前已应用于临床的核苷（酸）类似物药物1.拉米夫定（lamivudine，LAM）
国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制HBVDNA水平HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28％和35％[60]；治疗前ALT水平较高者，HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎患者经拉米夫定治疗3年可降低肝功能失代偿肝癌发生率[65,66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期[67-69]国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[70,71]。我国临床研究也相似[72]。
拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60,72,73]。
2.阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)
国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制[74,75]ALT复常[76]。HBeAg阳性患者1、2、3年时HBVDNA<1000拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]HBeAg阴性患者治疗5年HBVDNA<1000拷贝/mL者67%、ALT复常率69%；治疗4年5年时肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积基因突变发生率29%、病毒学耐药发生率20%、临床耐药发生率11%；轻度肌酐升高者%[77-79]。
阿德福韦酯联合拉米夫定拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、ALT复常，阿德福韦酯耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果示，拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者阿德福韦酯有效[83-86]。3.恩替卡韦(entecavir,ETV)
一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组HBeAg血清转换率相似（21%和18%）[87]。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%[88]。病毒学应答者，继续治疗[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7％~3.3％[90]。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBVDNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高[91]。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92,93]。
4.替比夫定（telbivudine，LdT）
一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94,95]，HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBVDNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.%、肝组织学应答率为64.7%HBeAg血清转换率22.5%）与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，HBVDNA抑制、ALT复常率耐药发生率。治疗2年时，[94]。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示，拷贝/mLALT(2ULN的HBeAg阳性患者，或HBVDNA<107拷贝/mL经替比夫定治疗24周﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97,98]。替比夫定和拉米夫定相似治疗52周时3-4级肌酸激酶（CK）升高者7.5%和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94,95]。
5.替诺福韦酯（tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）
TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。
在一项随机双盲对照临床试验DNA＜00拷贝/mLALT复常率为%和%；对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA＜00拷贝/mL者为%和%；该研究显示抑制HBV的作用优于ADV[99]。72%的HBeAg阳性患者和87%HBeAg阴性患者血清HBVDNA＜00拷贝/mL[100]。
（二）核苷（酸）类似物治疗的相关问题
治疗前相关指标基线检测生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；病毒学标志，主要有HBVDNAHBeAg、抗-HBe根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。治疗前后行肝穿刺检查。
治疗过程中相关指标定期监测生化学指标，治疗开始后每月1次连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；病毒学标志，主要包括HBVDNAHBeAg、抗-HBe一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标预测疗效和优化治疗有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况预测其长期疗效和耐药发生率[98,101]。[102]，HBVDNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。
4.密切关注患者治疗依从性问题包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。
十、免疫调节治疗
免疫调节治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫。胸腺肽α1增强非特异性免疫功能不良反应小，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月(II-3)[103,104]。胸腺肽α1
十、中药治疗
中医药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但随机对照研究。
十、抗病毒治疗推荐意见
(一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者
慢性HBV携带者不需治疗。应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查可用IFN-(或核苷(酸)类似物治疗(-2)。对年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查非活动性HBsAg携带者
(二)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者
1．普通IFN-(5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的耐受情况适当调整剂量及疗程如治疗6个月无应答，可改用其他抗病毒药物。
2IFN-(2a180(g，每周1次，皮下注射，疗程1年(I)具体剂量可根据患者耐受性等因素进行调整。IFN-(2b1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，疗程（I）。具体剂量可根据患者耐受性等因素进行调整。
．拉米夫定100mg，每日1次口服。HBVDNA低于检测下限ALT复常HBeAg血清学转换，仍保持不变可停药[84](II)，
5．阿德福韦酯10mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84](II)。
．恩替卡韦0.5mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。
.替比夫定600mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。
(三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
此类患者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用或的核苷(酸)类似物治疗。1．普通IFN-(疗程至少1年(I)。
2．IFN-(2a180(g，，疗程至少1年(I)具体剂量可根据患者耐受性等因素进行调整。
3．拉米夫定剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBVDNA低于检测下限ALT正常3次每次间隔6个月)可停药[76]（II）。
(四)代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥10拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA≥10拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓降肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。
干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。
(五)失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
对于失代偿期肝硬化患者，在知情同意的基础上，改善肝功能延缓或减少肝移植的需求因需要长期治疗，好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(II－2)。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证()。（六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗
1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是＜30岁应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。
2.谨慎选择核苷（酸）类药物：
3.治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。
4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗患者一旦检出基因型耐药加用阿德福韦酯[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。
5.尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。
十、特殊情况的处理经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（）。
（二）对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即至少6个月血清HBVDNA下降幅度＜2log10，应改变治疗方案继续治疗（）。
()应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者
对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg若为阳性，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷类似物对HBsAg阴性抗HBc阳性患者，在应密切监测HBVDNA若阳转则及时加用抗病毒治疗[105]。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间(II-1,II-3)：（1）对于基线HBVDNA＜2000IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月（）基线HBVDNA水平较高（＞2000IU/mL）的患者，（）。对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定（）或替比夫定（）。对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯）。核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应。干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。
（）HBV/HCV合并感染患者的治疗
对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBVDNA≥10拷贝/mL，而HCVRNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBVDNA水平高可检测到HCVRNA者，应先用标准剂量聚乙二醇干扰素和治疗3个月，如HBVDNA无应答或升高，则加用恩替卡韦或阿德福韦酯。
（）HBV和HIV合并感染患者的治疗
对于符合慢性乙型肝炎标准的患者应当实施治疗（）。一过性或轻微ALT升高（1~2×ULN）的患者应当考虑肝活检（-3）。对于进行ART治疗和近期不需要进行ART治疗的患者（CD4＞500），选用无抗HIV活性药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗（-3）。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗（）。当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换并完成了足够的巩固治疗时间不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物（-3）。
（）肝衰竭
由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者应该给予抗病毒治疗。HBV感染所致的肝衰竭，急性、亚急性慢加急性肝衰竭，只要HBVDNA可检出，均应核苷类似物抗病毒治疗[106]。初步研究显示，HCC肝切除术时HBVDNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107]，且抗病毒治疗可显著延长肝癌生存期[108]，因此，对HBVDNA阳性的HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。（）肝移植患者
对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBVDNA可检测到，肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服术中无肝期HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU至每月应用800U)(II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度大于100~150mIU/mL，术后半年内最好大于500mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定(II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。另外可考虑拉米夫定阿德福韦酯联合预防（II）
（）妊娠
育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷类似物治疗，并且在治疗期间。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若拉米夫定（）治疗可继续。儿童患者12岁以上（体重≥35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-(治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3~6MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2()。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗(I)[109]。
十、抗炎、抗氧化和保肝治疗
肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标(-2，II-3)。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。
十、抗纤维化治疗
有研究表明，经IFN-(或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。抗肝纤维化中药方剂一定疗效进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以。
、患者随访
治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBVDNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。
对于持续ALT正常且HBVDNA阴性者，建议每6个月进行HBVDNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBVDNA阳性者，建议每3个月检测1次HBVDNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查；应作肝组织学检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者(＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像(必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
[110]
证据等级 定义 Ⅰ 随机对照临床试验 Ⅱ-1 有对照但非随机临床试验 Ⅱ-2 队列研究或病例对照研究 Ⅱ-3 多时间点病例系列分析，结果明显的非对照试验 Ⅲ 受尊重权威的观点及描述性流行病学研究 附2、抗病毒治疗应答相关名词解释[26,29-31]
病毒学应答(virologicalresponse)指血清HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限（完全病毒学应答completevirologicresponse)，或较基线下降≥2logIU/mL（部分病毒学应答partialvirologicresponse)。
血清学应答(serologicalresponse)指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。
生化学应答(biochemicalresponse)指血清ALT和AST恢复正常。
组织学应答(histologicalresponse)指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。
原发性治疗失败(primarytreatmentfailure)logIU/mL或6个月时HBV-DNA下降小于2logIU/mL
病毒学突破(virologicalbreakthrough)在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平比治疗中最低点上升1log值，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。
生化学突破(biochemicalbreakthrough)常发生在病毒学突破后，表现为ALT或/和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
维持应答(maintainedresponse)在抗病毒治疗期间HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，或ALT正常。
治疗结束时应答(end-of-treatmentresponse)治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。
持续应答(sustainedresponse)治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。
复发(relapse)治疗结束时出现病毒学应答，但停药后HBVDNA重新升高或阳转，伴有ALT和AST升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
耐药（Drugresistance）在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药（Genotypicresistance）。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药（Phenotypicresistance）。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（Crossresistance）。
附3.慢性乙型肝炎治疗一般流程图
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