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本文原载于《中华神经科杂志》2016年第12期 帕金森病是临床上第二常见的神经系统变性疾病，65岁以上人群中发病率为1%～2%[1]。目前临床工作中主要以临床表现作为帕金森病诊断标准，然而由于多数帕金森病患者早期临床表现不典型，不易与其他帕金森综合征鉴别，即使是在运动障碍病专科门诊仍有10%～30%患者被误诊[2]。近年来影像学的发展为帕金森病的诊断及鉴别诊断提供了重要参考价值，包括MRI、PET、经颅超声(transcranial sonography)等，其中经颅超声具有操作简单、安全无创、费用低廉及重复性强的优点，使得经颅超声在临床上的应用备受关注。 自1995年Becker等[3]首次报道在帕金森病患者经颅超声检查中发现黑质异常高回声(substantia nigra hyperechogenicity, SN＋)后，越来越多的学者致力于SN＋与帕金森病关系的研究。研究发现，豆状核高回声(lenticular nucleus hyperechogenicity, LN＋)是不典型帕金森综合征(atypical parkinsonism, APS)特征性表现，第三脑室扩大是进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)较特异表现，因此结合SN＋、LN＋和脑室宽度的测量可用于帕金森病的诊断与鉴别诊断。2013年欧洲神经科学协会联盟(European Federation of Neurological Societies, EFNS)制定的帕金森病诊断指南推荐经颅超声用于帕金森病的诊断及帕金森病与APS和继发性帕金森综合征的鉴别诊断(A级证据)[4]。我们就经颅超声在帕金森病诊断及鉴别诊断中的应用进行系统的综述。 一、经颅超声正常及异常表现 由于超声检查结果的可靠性在很大程度上依赖于操作人员的技术和经验，因此为了提高不同研究小组间经颅超声结果的可靠性及可比性，Walter等[5]和Berg等[6]提出了经颅超声操作指南共识。在具备可穿透骨窗的前提下主要经中脑平面和丘脑平面探查脑深部结构。 (一)中脑平面 为平行于眶耳线的轴位扫描平面，在此平面可获得最佳中脑影像。中脑呈蝴蝶状低回声，被周围呈高回声的基底池环绕。黑质位于中脑大脑脚底与被盖之间，临床上判定黑质回声是否存在异常主要依据黑质高回声区域面积[7]。经颅超声指南推荐以健康人群黑质高回声区域面积的第75%和第90%数值作为参考，将黑质回声强度分成三类：强回声面积超过第90%数值定义为'显著黑质高回声'，强回声面积介于第75%和第90%数值之间定义为'中度黑质高回声'，强回声面积在第75%数值以下定义为'正常回声'[5,6]。研究报道的中度黑质高回声界定值为0.16～0.24 cm2，显著黑质高回声的界定值为0.20～0.30 cm2[8]。值得注意的是，不同检查设备、不同种族人群的界定值也不同，因此为了提高研究的可信度每个实验室应至少测量100例非帕金森综合征人群的黑质高回声面积以获得界定值[9]。 (二)丘脑平面 通过此平面可探查到丘脑、豆状核和尾状核、第三脑室和侧脑室前角。第三脑室位于两侧丘脑之间，经颅超声表现为两条平行的高回声亮线间的低回声结构，第三脑室宽度即为两条亮线间垂直距离[7]。侧脑室前角形似逗点状，其宽度为透明隔至侧脑室前角外侧缘的垂直距离。脑室宽度与年龄有关，60岁以下人群第三脑室宽度和侧脑室前角宽度分别不超过7 mm和17 mm，60岁以上人群则分别为10 mm和20 mm[10]。丘脑紧邻第三脑室，正常呈等或低回声，不易辨别。豆状核和尾状核的位置可依据丘脑和第三脑室的解剖位置推测而来，正常情况下回声强度与周围脑实质类似，因此很难辨别，回声增强即为异常。 二、经颅超声检查在帕金森病诊断与鉴别诊断中的应用 (一)帕金森病的诊断 1．帕金森病的诊断及早期诊断： SN＋见于90%以上的帕金森病患者[6]。近年来基于不同人群的众多研究结果表明，经颅超声用于帕金森病的诊断具有较高的准确率。研究报道经颅超声用于帕金森病诊断的敏感度为78%～100%，特异度为81%～92%[9,11,12,13]。然而绝大多数研究者认为SN＋与疾病严重程度和病程无关[14,15,16]。Behnke等[15]随访了50例帕金森病患者(平均随访时间大于6年，最长达10年)，发现患者临床症状逐渐加重，而SN＋面积基本保持不变，说明SN＋不能反映黑质退变的程度及剩余多巴胺神经元数量[17]。由此可见，经颅超声表现可能仅能够作为协助诊断帕金森病的指标，而不能作为反映疾病严重性的指标。 Hellwig等[18]纳入了36例早期诊断不明确的帕金森综合征患者，分别行经颅超声和FDG－PET检查，平均随访9个月，以随访时的临床诊断为'金标准'，结果表明经颅超声诊断早期帕金森病的敏感度和特异度分别为82%和85%，而FDG－PET诊断的敏感度和特异度分别为82%和100%，两种检查诊断准确性无明显差异。而Bouwmans等[19]纳入了196例早期诊断不明确的帕金森综合征患者，分别行经颅超声和SPECT检查，以2年随访后的临床诊断为金标准，结果表明经颅超声诊断早期帕金森病的敏感度为0.40，特异度为0.61，而SPECT诊断早期帕金森病的敏感度为0.88、特异度为0.68，结果表明经颅超声作为帕金森病早期诊断的影像学标志物的价值低于SPECT。我们分析造成以上两个研究结果差异很重要原因之一可能为：Bouwmans等[19]的研究仅采用SN＋用于帕金森病与其他帕金森综合征的鉴别，而Hellwig等[18]的研究联合了SN＋、LN＋和脑室宽度的测量用于帕金森综合征的鉴别。Busse等[20]研究了632例帕金森综合征患者，结果表明联合SN＋、不对称性运动症状和嗅觉减退诊断早期帕金森病的阳性预测值为97%，说明三者的联合对早期帕金森病具有很高的预测价值。由此可以看出，单独SN＋用于帕金森病早期诊断的价值有限，而联合LN＋和脑室宽度的测量，或联合帕金森病前驱期症状有助于提高帕金森病早期诊断的准确性。 2.帕金森病高危人群的筛查： SN＋也可见于8%～10%的健康人[21,22]，一项纳入1 847名50～70岁中老年人的多中心前瞻性研究发现，这部分人群中SN＋未来3年和5年内罹患帕金森病的概率分别为黑质回声正常(SN－)者的17.4倍和20.1倍[21,22]，说明具有SN＋这部分人群的黑质纹状体系统多巴胺通路可能已经受到损害。Berg等[23]的研究纳入了10例SN＋和10名SN－健康人，分别对其进行经颅超声和多巴胺转运体PET检查，结果表明SN＋突触前多巴胺再摄取率较SN－降低60%以上。此外，研究表明特发性快速眼动睡眠行为障碍(α突触核蛋白病较特异前驱期症状)患者中30%～40%存在SN＋[24,25]。Iranzo等[26]研究发现联合经颅超声和多巴胺转运体PET预测快速眼动睡眠行为障碍在发病2.5年后向帕金森综合征转化的敏感度为100%，特异度为55%。通过以上研究可以看出经颅超声可用于帕金森病高危人群的筛查，并获得EFNS Ⅰ级推荐(A级证据)[4]。 (二)帕金森病的鉴别诊断 1. APS： APS主要指多系统萎缩P型(multiple system atrophy, MSA－P)、PSP和皮质基底节变性(corticobasal degeneration, CBD)。帕金森病与APS的鉴别需结合SN＋、LN＋和脑室宽度的测量，众多研究表明经颅超声用于两者间的鉴别具有较高的敏感度和特异度[9](表1)。 表1经颅超声用于帕金森病鉴别诊断的敏感度和特异度[9] SN＋在MSA－P和PSP患者中少见；而LN＋见于70%～80%的MSA－P和PSP患者，仅见于10%～25%的帕金森病患者[27,28,29,30]；第三脑室宽度增大是PSP较特征性表现[27,31]。研究表明SN＋结合基底节正常回声诊断帕金森病的阳性预测值为0.91，黑质回声正常结合LN＋诊断APS预测值在0.96以上[32]。因此若经颅超声发现黑质正常回声和LN＋共存，则提示为MSA－P或PSP，若在此基础上合并第三脑室宽度增大则高度提示PSP。目前有关CBD的经颅超声研究较少且结果不一，CBD豆状核回声一般正常[19,29,33]，这有助于其与MSA－P和PSP的鉴别。Walter等[34]曾报道7/8的CBD患者存在双侧SN＋，而Sadowski等[33]报道8/12的CBD患者存在单侧SN＋，但以上两个研究中都表明CBD患者中有相当一部分存在SN＋，因此在临床上新诊断为帕金森综合征的患者中若发现SN＋仍需考虑到CBD的可能性。 2．继发性帕金森综合征： 血管性帕金森综合征患者黑质和基底节回声正常，但可发现颅内血管血流动力学改变[35]。正常压力性脑积水第三脑室和侧脑室前角宽度增大，而基底节和黑质回声正常[36]。特发性基底节钙化双侧基底节呈对称性强回声(钙化)[37]，黑质回声正常。研究报道Wilson病患者中LN＋很常见，且LN＋面积与疾病严重性相关[38]。 3．特发性震颤(essential tremor, ET)： 大多数ET患者的黑质回声正常[39,40,41,42]。Stenc Bradvica等[43]研究纳入了51例ET患者、59例帕金森病患者及26名健康对照者，以多巴胺转运体SPECT诊断为'金标准'，SN＋鉴别帕金森病与ET敏感度和特异度可达94.9%和88.2 %。由此可见，经颅超声可用于帕金森病与ET的鉴别诊断。 三、黑质异常高回声的机制 出现SN＋的机制尚不完全清楚，动物模型的建立和帕金森病患者的病理学研究发现SN＋与黑质游离铁含量密切相关[23,44,45,46]。向大鼠黑质内立体定向注射游离铁后，黑质回声增强，且高回声面积与铁含量成正比，而后注射铁蛋白或铁螯合剂后黑质回声降低[44]。Zecca等[45]进行了40例尸检研究，结果表明黑质高回声面积与铁含量呈正相关，而与铜、镁、锌、钙等其他金属含量无关。研究发现存在SN＋的帕金森病患者血清铁水平降低，而在无症状帕金森病危险人群中也发现了血清铁水平的降低，这从侧面说明SN＋可能反映了体内铁代谢的异常[47]。 四、经颅超声检查的优势与局限性 相比于MRI、PET、SPECT等检查方法，经颅超声具备操作简单、无创、费用低廉及重复性强等优点。由于经颅超声检查经中脑平面及丘脑平面探查脑深部结构时均需透过颞窗，因此颞窗的穿透性决定了检查的可行性。研究报道颞窗穿透性不佳者所占比例5%～40%不等，与年龄、性别和种族有关[48]。此外，检查结果的可信度在很大程度上依赖于检查者的技术和经验，这也是所有超声检查共有的局限性，不过这一局限性在未来有望通过应用自动化和数字化分析测量技术克服。初步研究结果显示，由经验丰富超声医师测量的黑质高回声区域面积大小与数字化分析测量两者结果一致性良好，相关系数为0.79～0.81[49]。自动分析技术能够在很大程度上控制人为因素对检查结果的影响，有助于提高检查的准确性及可靠性，但目前相关研究仍较少，仍需更多研究证实。 五、总结 近年来经颅超声用于帕金森病诊断与鉴别诊断有效性已在众多研究中得到证实，现在已成为诊断帕金森病及帕金森综合征的有效工具之一。SN＋可用于辅助诊断帕金森病，并用于发现帕金森病高危人群；SN＋结合LN＋、脑室宽度测量有助于帕金森病与APS的鉴别诊断。目前我国经颅超声临床应用及相关研究较少，尚处于起步阶段，因此经颅超声在中国人群中的实际应用价值仍需更深入的探索和研究。 参考文献略 |
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