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本文原载于《中华解剖与临床杂志》2017年第1期 突出椎间盘髓核组织的自发吸收(resorption of herniated nucleus pulposus, RHNP)是指在没有进行髓核消融和外科手术干预的情况下，突出的髓核自发消失或缩小的现象。1984年Guinto对接受保守治疗的腰椎间盘突出症患者随访时，首次用CT观察并报道了RHNP现象[1]。随着MR技术的普及，关于RHNP的报道日益增多。尽管文献中所用名称各异，如自发吸收(resorption)、消退(regression)、溶解(resolution)、消失(disappearance)等，实质上均为描述RHNP现象。RHNP为腰椎间盘突出后在没有出现严重神经症状的情况下采取保守治疗提供了可能性，同时也对手术治疗提出了更严格的适应证。关于RHNP的发生机制尚未完全明了，尽管提出的假设有多种，但均不能完全阐明之。本文对RHNP的发生机制与影响因素、发生时间及与突出类型的相关性、自发吸收的促进措施进行总结，旨在深入认识RHNP，为保守治疗椎间盘突出症的有效性和合理性提供理论依据。 1 RHNP的发生机制 1.1 炎症免疫 正常椎间盘髓核被纤维环围绕，隔绝于血液循环之外，具有自身抗原性，Ⅰ、Ⅱ型胶原和蛋白聚糖为其潜在的自身抗原。当椎间盘髓核突破后纵韧带接触到血运时，被自身免疫系统识别为抗原，引起以巨噬细胞为主的细胞免疫反应。随后在T、B细胞刺激下发生自身免疫反应，是导致椎管内组织炎症反应的主要原因，椎间盘组织由此发生免疫溶解。炎症反应有两种表现：一是炎细胞直接吞噬吸收髓核。Tsuru等[2]对手术取出的人椎间盘标本应用电镜观察，发现突出椎间盘组织中有大量巨噬细胞浸润，因而认为巨噬细胞吞噬椎间盘组织碎片是突出椎间盘自发吸收的机制。此外，宋若先等[3]通过实验研究发现，当髓核组织暴露于椎管内血运中时，髓核组织中的自身抗原可激发机体产生免疫应答。Komori等[4]分析认为，当突出髓核组织暴露于硬膜外腔的血管环境中，能导致炎症反应和HNP血管化，从而引发巨噬细胞的吞噬作用和免疫反应。二是炎细胞产生多种炎性介质，激活髓核组织中自溶性的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)家族而引起髓核自发吸收[5]。MMPs家族是细胞外基质重要的降解酶类，当MMPs活性升高，金属蛋白酶组织抑制剂含量降低，基质合成与降解出现失衡，促进突出物的降解。巨噬细胞除了具有吞噬能力，还能合成多种炎性介质，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)和白介素-1β(interleukin-1 beta, IL-1β)等。Kato等[6]认为，TNF-α被巨噬细胞释放后能够促进MMPs的活化及血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达，VEGF促进新生血管长入椎间盘，诱导巨噬细胞浸润而使TNF-α的释放进一步增加。TNF-α和VEGF都能通过促进尿激酶纤溶酶原激活物表达使纤溶酶原活化为纤溶酶，而纤溶酶在MMPs家族的激活中发挥关键作用，可使活化的MMPs表达上调而发挥基质降解作用，引起椎间盘髓核组织的自发吸收。 1.2 新生血管因素 突入硬膜外腔中的椎间盘组织最具特征性的变化是椎间盘组织表面有许多新生毛细血管和薄壁血管，新生血管的长入有助于巨噬细胞浸润，通过吞噬作用使突出的椎间盘组织缩小或消失。Hirabayashi等[7]通过组织学观察发现，在突出硬膜外椎间盘的边缘存在着丰富的小血管，这些血管与硬膜外组织相连续，进而推测这些小血管大部分是椎间盘组织突人硬膜外腔后，由周围组织长入的新生血管。Kobayashi等[8]在手术切除的破裂型腰椎间盘突出症患者的椎间盘中发现新生血管组织，并有大量巨噬细胞浸润。李晶等[9]对突出椎间盘组织自发吸收现象进行动物实验研究：在体实验显示，埋植在皮下的椎间盘质量无明显变化，埋植在椎管内和肌肉内的椎间盘前后质量有明显变化，导致上述差异的原因在于皮下组织与肌肉及椎管内的血运丰富程度不同；离体实验显示，破裂型突出的椎间盘组织HE染色有明显的血管肉芽组织侵入，膨隆型突出的椎间盘组织未见肉芽组织侵入，并由此认为突出的椎间盘组织与血运丰富的组织接触后有发生吸收缩小的可能，其机制为椎间盘组织内血管化形成和侵入的巨噬细胞的吞噬消化作用。在突出的椎间盘周围组织中，可见很多成纤维细胞生长因子(fibroblast growing factor, FGF)，FGF有诱导血管新生、促进肉芽形成的作用，亦提示血管因素与突出物的吸收过程密切相关[10]。VEGF作为一种重要的血管生长刺激因子，能够促进血管内皮细胞的增殖、迁移，增加血管的通透性。李晓春等[11]在动物实验中发现，破裂型腰椎间盘突出组VEGF的表达量要高于未破裂组和正常对照组，且随时间推移而增加，从而推断VEGF通过诱导血管新生促进自发吸收。Tsuru等[2]通过鼠尾椎间盘与巨噬细胞共同孵育，研究IL-1和VEGF、MMPs的表达及其在突出椎间盘自发吸收中的作用，发现它们在椎间盘中都呈阳性表达，在共育条件下椎间盘组织内形成了新生血管，IL-1、VEGF、MMPs进一步促进了新生血管的形成，为自发吸收创造了条件。 1.3 临床解剖学因素 高凌云等[10]发现，椎管横截面积越大，突出髓核自发吸收的可能性越大，椭圆型椎管最佳，三角型椎管次之，三叶型椎管最差；急性发病且症状体征较重者，经保守治疗后临床效果越好，突出髓核自发吸收的可能性越大。Shan等[12]通过观察伴有Modic改变(II型)的单节段腰椎间盘突出患者的影像学资料后发现，合并Modic改变的突出椎间盘往往掺杂着软骨终板，后者严重影响了突出髓核的再吸收，此类患者保守治疗效果较差。Moore等[13]认为，髓核是突出椎间盘的主要物质，也是自发吸收的主要成分，若突出椎间盘的主要成分是含有软骨终板的纤维环，一般则难以自然吸收，即髓核成分多的易吸收，纤维环成分多的不易吸收。腰椎间盘自发吸收的类型包括游离型、经韧带型、硬脊膜下游离型、复发游离型。Ahn等[14]发现游离型最容易发生自发吸收，认为是髓核游离后进入硬膜外腔接触血运而造成的；髓核越大，游离越远，与血供接触面积越大，发生自发吸收的可能也越大。Yukawa等[15]对30例接受保守治疗的腰椎间盘突出症患者进行了长达30个月的随访观察，同样发现，突出的髓核越大或游离越远越容易发生吸收或缩小，高度变性的椎间盘突出也容易自行吸收或显著缩小。 2 RHNP的临床特点 2.1 RHNP的发生时间 对于RHNP的发生时间，目前文献报道不一。Liu等[16]报道1例腰椎间盘突出后4个月自发吸收，Cvetanovich等[17]报道1例颈椎间盘突出后7个月自发吸收。Komori等[4]发现，腰椎间盘突出症初期是突出物自然吸收的活跃时期，且吸收程度与临床症状及其体征的改善具有显著相关性。Autio等[18]观察到，大部分(51/55)腰椎间盘突出症患者的髓核自发吸收发生在1年内，在41～50岁的人群中最容易发生重吸收，且随着RHNP的发生，患者临床症状逐渐减轻。Macki等[19]统计了53例破裂型腰椎间盘突出自发吸收病例，发现临床症状改善的平均时间是1.33个月，影像学可观察到突出物变小或消失的平均时间为9.27个月，认为破裂型腰椎间盘突出患者在没有顽固性疼痛、行走困难、马尾综合征等情况存在时，可以首选保守治疗。Autio等[20]通过MRI跟踪160例腰椎间盘突出症患者，在首次发病2个月后观察到68例(42.5%)患者突出物体积有不同程度减小。结合文献复习和临床观察，笔者认为，在腰椎间盘突出发病后的前6个月是髓核自发吸收发生的活跃期。 2.2 RHNP与突出类型的相关性 腰椎间盘突出后能否自然吸收或缩小与腰椎间盘突出的类型密切相关。椎间盘的缩小过程与髓核组织作为异物接触血运后发生免疫反应有关，髓核穿破后纵韧带进入椎管内成为机体的抗原，引起一系列的免疫炎症反应，并通过成纤维细胞生长因子、巨噬细胞、IL以及其他炎性细胞素的作用，产生自行吸收、消化或缩小的效应。Ahn等[14]对不同椎间盘突出类型的患者进行MRI随访观察，将36例保守治疗的腰椎间盘突出患者分为韧带下型、经韧带型、游离型，发现治疗1个月后每种类型髓核体积缩小的比例分别为56%、79%、100%，每种类型的患者中，发生髓核缩小的比例分别为17%、48%、82%，保守治疗中未破裂型复发的可能性反而比破裂型大。Orief等[21]发现，游离椎间盘具有潜在的自发吸收可能，其高含水量的特性可被MR证实，对于初次发病的腰椎间盘游离患者，在没有出现严重神经功能障碍时，可以尝试行2个月的保守治疗。椎间盘突出后能否自然吸收退缩取决于其是否完全穿破后纵韧带接触血循环，即是否作为异物暴露给免疫系统产生一系列的免疫炎症反应。从引起炎症反应与免疫反应的条件来看，膨出、突出的椎间盘后纵韧带完整，突出物未进入硬膜外腔接触血行，不具备产生吸收或缩小的内微环境，在后纵韧带完整的状态下，椎间盘突出可以长期存在不被吸收。综上所述，脱出游离型椎间盘突出是最常见的自发吸收类型，后纵韧带完整与否是决定椎间盘突出能否自然吸收或缩小的关键因素之一。 3 促进RHNP的措施 RHNP的发生与新生血管长入、炎性细胞吞噬、MMPs降解细胞外基质等密切相关，提示针对上述机制采取对应的治疗措施，对于促进自发吸收具有积极意义。Zhou等[22]将浸泡过重组人中期因子(recombinant human midkine, MK)的椎间盘植入动物体内，一段时间后发现椎间盘重量减轻且有新生血管和炎性细胞浸润，提示MK可通过诱导新生血管长入而促进突出髓核的自发吸收。Iwabuchi等[23]在动物实验中发现，低强度脉冲超声(low-intensity pulsed ultrasound, LIPUS)可促进椎间盘突出髓核的自发吸收，作用机制与LIPUS促进TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1的释放，从而增加活化MMP-3的含量有关。至于椎间盘突出行硬膜外或骶管内注射激素对自然吸收有无影响，Ramesh等[24]研究显示，使用激素可抑制突出物在硬膜外的炎症反应、抑制突出物的分解吞噬，从而降低突出物自然吸收的概率。Nielsen等[25]研究也显示，较长时间、较大剂量的地塞米松可抑制炎症反应，从而抑制了椎间盘组织自发吸收。Chao等[26]认为，临床上对于初次发病的患者，尤其怀疑属于髓核脱出型者，尽管肾上腺皮质激素的使用可消除神经压迫而引发的水肿，显著改善神经症状，但同时也会抑制免疫反应，因此激素的使用应当格外慎重。李晓春等[11]证实，破裂型椎间盘突出后容易自发吸收，而TNF-α抑制剂可减轻突出椎间盘内的炎症反应程度，不利于坏死组织的清除与自发吸收。Yu发现[27]，以桂枝、白芍、赤芍、牛膝、桂仲、灵仙、鹿含草、露蜂房、地龙等中药为主的保守治疗对于促进脱出椎间盘的自发吸收具有重要意义。尽管上述研究为促进RHNP提供了方法，但是对于严格保守治疗无效、且具有明确手术指征的患者，应及时接受手术治疗。 4 正确认识RHNP现象 随着RHNP现象的临床报道不断增多，基础研究也在不断开展和深入。对于自发吸收现象的发生机制逐渐明朗，突出的椎间盘组织穿破后纵韧带进入硬膜外腔接触血循环，引起周边毛细血管爬行长入，并作为抗原异物引发机体的一系列免疫反应，使髓核自行溶解，即吸收的过程是一个对突出物进行免疫溶解的过程。手术并非是腰椎间盘突出症的唯一治疗手段，在没有出现严重神经刺激症状时，RHNP现象为保守治疗腰椎间盘突出症提供了更多的可能性。值得注意的是，即使已证实后纵韧带破裂导致的髓核突出更易出现自发吸收，但也非必然。Seo等[28]认为，腰椎间盘突出症是一个动态变化的病理过程，脱出的椎间盘组织并非如文献报道的常被吸收，保守治疗可能引起脱出椎间盘体积的变化，使临床症状改善，日常活动与锻炼均可造成椎间盘体积的变化。戴国钢等[29]证实，腰椎间盘突出症如果后纵韧带完整，即使突出物巨大，症状重，只要没有马尾综合征或进行性单根神经根麻痹，都可以进行保守治疗，且预后良好；但椎间盘吸收后在合适的条件下可再次突出。Iwabuchi等[30]认为，没有发生RHNP的腰椎间盘突出症患者也会出现下肢疼痛的缓解，治疗上需要更多地关注临床症状的改善，不应该过度强调影像学表现的变化。综上所述，对于每一位腰椎间盘突出症患者而言，均需要给予个体化治疗方案。如果经过6～12个月时间严格保守治疗，患者的临床症状和影像学表现未发生明显改观，此时应选择手术治疗。 “参考文献略” |
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