|
[摘要] 临床中我们常常遇到急性冠脉综合征（ACS）合并房颤（AF）的情况，将我们置于困境，急性冠状动脉综合症合并房颤的抗凝治疗是比较复杂的一个临床热点问题，共识推荐在使用双联抗血小板治疗的基础上还应该使用维生素K拮抗剂（VKA）或者新型口服抗凝药（NOAC）。本篇综述回顾总结急性冠脉综合征合并房颤的抗凝问题以及探讨新型口服抗凝药的临床意义。 关键词：急性冠脉综合征；房颤；抗凝治疗 [abstract] We often meet acute coronary syndrome (ACS) with atrial fibrillation (AF) in clinical, which make us placed in a difficult position. Anticoagulant therapy of acute coronary syndrome with atrial fibrillation is one of the more complex clinical issues, and consensus recommends that on the basis of the use of dual antiplatelet therapy, vitamin K antagonists (VKA) or new oral anticoagulants (NOAC) should also be used. This review summarized anticoagulation problems of acute coronary syndrome with atrial fibrillation, and explored the clinical significance of new oral anticoagulants. Key words: acute coronary syndrome; Atrial fibrillation; anticoagulation 随着人口老龄化社会的到来，急性冠脉综合征（ACS）合并房颤患者的数目日益增长。冠心病和房颤均为常见的心血管疾病，有着某些共同的危险因素，如糖尿病和高血压。冠心病是房颤最常见的病因之一，临床上约 有1/3的房颤患者合并冠心病[1，2]。Trace 研 究 中，ST抬高性心肌梗死（STEMI） 合 并 心 衰 患 者 中，21％合并房颤；CCP研究中，大于65岁的STEMI住院患者中，22％合并房颤。由此可见ACS合并房颤患者比例是非常高的。ACS合并房颤会大大增加死亡率：GISSI-3以及 GUSTO研究显示，ACS合并房颤增加短期、长期死亡率分别约为20％、34％。新发房颤的预后更差，ACS合并房颤提示预后不良：房颤多见于大面积心肌梗死、前壁心梗、心衰等，预后不良。曾有10项ACS临床研究分析显示，与不合并房颤的ACS相比，房颤可显著增加ACS患者近期（1—7天）死亡风险，即ST段抬高心梗（STEMI）合并房颤死亡风险增加65％，非ST段抬高 ACS（NSTEACS）合并房颤死亡风险增加130％；对于长期（8天—1年）死亡风险， 在STEMI，与无房颤患者相比，合并房颤死亡风险增加137％，在NSTEACS患者，死亡风险增加67％。 急性冠状动脉综合症合并房颤的抗凝治疗是比较复杂的一个临床热点问题，ACS的病理基础主要为冠状动脉斑块的不稳定和破裂，血小板黏附、聚集、活化，导致冠状动脉内血栓形成，其本身是动脉血栓，来势凶猛，变化快，后果严重，因此强大的抗血小板治疗起到了基石的作用,可改变ACS自然发展过程、降低心梗率、心肌再梗死率及死亡率。而房颤患者的血栓形成主要与左心房内（尤其是左心耳）血流瘀滞、心房内皮功能障碍等相关，心房内血栓（类似静脉血栓）可能成为脑卒中重要元凶，Framingham心脏研究显示房颤患者一生中卒中几率为35％，对房颤患者的血栓形成，抗血小板治疗获益有限，因而更依赖于口服抗凝药物的防治。故对急性冠状动脉综合症合并房颤患者既需要强大的抗栓治疗又需要积极的抗凝治疗。对同一患者既要进行抗血小板治疗又要进行抗凝治疗，这就带来了另外一个问题——出血风险的增加。所以说这类病人即是血栓高危病人，又是出血高风险病人，治疗需要权衡；同时治疗中既要处理起病急，变化快，死亡率高的冠脉血栓，又要兼顾长期治疗预防致残率高的心房静脉血栓。 因为急性冠脉综合症合并房颤的患者，动脉血栓和静脉血栓合并在一起，是一个发生血栓事件的高危人群，同时患者往往又是出血的高危人群，抗血小板和抗凝治疗同时进行且时间较长，所以这类患者疾患治疗复杂，对此要从两个方面来进行评估：血栓栓塞风险和出血风险。首先，评价发生血栓栓塞的风险。2010年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲心律学会房颤治疗指南提出抗栓治疗的新变化，CHADS2评分0-1分的患者中推荐使用CHA2DS2VASc评分系统评估非瓣膜病房颤的血栓栓塞风险[3]，这样可以得到更为详细的卒中风险评估，有助于识别更多的卒中危险人群[4]。但CHA2DS2-VASc评分系统对于中国人群来说缺乏临床数据支持。2012年美国胸科医师学会（ACCP）《抗栓治疗和血栓预防指南》对于卒中危险分层的建议也仍然主要推荐CHADS2评分。推荐CHADS2卒中危险分层方案作为风险评估的简单方法，特别适用于我国现阶段的实际情况。CHADS2 危险因素包括心力衰竭（Cardiac failure）、高血压（Hypertention）、 年龄（Age）、糖尿病（Diabetes）、中风（Stroke）。CHADS2评分方案为——C:充血性心衰1分；H:高血压1分；A:年龄＞75岁1分；D:糖尿病1分；S2：卒中或TIA病史2分。满分共6分。CHA2DS2-VASc危险因素包括心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、中风、血管病变、年龄、 女性。CHA2DS2-VASc评分方案为——C:充血性心衰1分；H:高血压1分；A2：年龄≥75岁2分；D:糖尿病1分；S2：卒中或TIA或体循环栓塞病史2分；V：血管疾病1分；A：年龄65-74岁1分；Sc：女性1分。满分共9分。现阶段，我国一般综合性医院仍应继续推广CHADS2评分方案。对CHADS2 评分≥2分的患者，推荐长期口服抗凝药物治疗；积分1分者，推荐口服抗凝药或阿司匹林75-325mg/d (倾向口服抗凝为佳)；积分0分者，阿司匹林75-325mg/d 或无抗栓治疗(倾向无抗栓治疗) [5]。另外对急性冠脉综合症合并房颤的患者，同样重要的是评价其出血风险。急性冠脉综合症有CRUSADE出血风险的评分标准，对于房颤患者来说也有HASBLED出血风险评分标准。2010年ESC房颤治疗指南首次推荐非瓣膜房颤患者抗栓治疗前应使用HAS-BLED评分评估出血风险。HAS-BLED评分：高血压（Hypertension）中风（Stroke）出血（Bleeding） INR易变（Labile INR）老年（Elderly）药物或酗酒（Drugs or alcohol）肝肾功能异常（Abnormal renal and liver function ）。HAS-BLED积分，每项1分，最高9分，积分越高出血风险越高。与以往出血风险评估方法比较，其相关性最佳（P＜0.0001），在临床上简单、实用[5]。HAS-BLED评分的目的并非拒绝出血高危患者接受抗凝治疗，而是使临床医生有客观的工具评估房颤患者的出血风险，及时纠正未被控制的出血危险因素，这对于ACS合并房颤患者来说意义极其重要[4]。如果出血风险不高，目前指南推荐用三联治疗，也就是口服抗凝药物加上阿司匹林、氯吡格雷治疗3-6月，然后改为口服抗凝药物加一个抗血小板药至一年，以后长期口服抗凝治疗。如是出血的高危患者，三联治疗一个月，以后口服抗凝药物加氯吡格雷，使用至一年，再改为口服抗凝剂治疗，如同时需要支架介入治疗，尽量选择裸支架。另外还有新的口服抗凝药物之外抗血小板药物普拉格雷和替格雷洛，虽然这些新的抗血小板药物在ACS治疗中显示出一定的优势，但普拉格雷可以增加出血的风险。 急性冠脉综合症合并房颤的患者有两种情况，一种是急性冠脉综合症的发展过程中出现了房颤，这种房颤的发作往往跟急性冠脉综合症有关系，因为急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）时，由于窦房结动脉供血不足，窦房结的正常主导作用减弱；心房缺血、梗死及纤维化及心房压升高等原因，容易导致心房颤动（房颤）发生，可以说是急性心脏病导致房颤发作。即使有一些脑卒中高危因素，治疗时急性冠脉综合症是其主要矛盾，因为房颤是一个新发因素，治疗主要选择的药物主要是阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板治疗。另外一种情况是患者本身就罹患房颤，且是脑卒中高危患者。这类患者在平时就服用着华法林类口服抗凝药物。发生急性冠脉综合症后，动脉血栓和心房血栓的风险同时存在，对于这类患者来说，如果停止房颤抗凝治疗，可能会导致处于一个相对高凝状态，容易发生房颤血栓等脑卒中问题，所以需要进行双联抗血小板加抗凝的三联治疗。下面我们分别给予具体介绍： 急性冠脉综合症的发展过程中出现了新发房颤 急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）时，窦房结动脉供血不足，导致其正常主导作用减弱，同时心房缺血、梗死及纤维化及心房压升高等原因，容易导致心房颤动（房颤）发生[6]。而房颤伴快室率时会导致心脏供血减少，使心肌缺血加重，恶化ACS的病情。ACS合并房颤的治疗包括改善心肌供血、抗凝，消除房颤导致的血流动力学障碍等。 一、ACS的处理 正确治疗ACS，改善心肌供血，根除房颤的病因，阻断房颤发生的病理生理过程，是治疗ACS合并房颤的关键。 1、ACS危险分层：对于ACS的危险性进行分层评估，评价的重点放在心绞痛症状、体征、心电图改变和酶学的改变上。与死亡相关的最重要的基线特征包括：年龄、心率、收缩压改变、ST段压低、心衰表现和酶学改变。根据危险分层决定个体化的治疗措施，包括低分子肝素的应用、糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂的应用和介入治疗。 2、抗血小板治疗：抗血小板治疗是治疗ACS的基石，可改变ACS的自然发展过程、降低心梗或再梗死率、降低死亡率。目前认为，根据危险程度，联合应用阿司匹林、肝素和GPIIb/IIIa受体拮抗剂是最有效的治疗。 3、抗凝治疗：（1）应在使用阿司匹林和／或氯吡格雷抗血小板治疗基础上皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素抗凝治疗；（2）无肾衰和除非24小时内行CABG，ACS患者应使用低分子肝素抗凝。 4、对部分适合的患者可早期行介入治疗。 二、房颤的治疗 ACS合并房颤的治疗仍包括三个方面的内容：转复及维持窦性心律；控制心室率；预防栓塞。应根据患者血液动力学受影响的程度、症状的明显程度、是否合并心力衰竭等决定治疗策略 1、血流动力学稳定的ACS合并房颤 （1）控制心室率 血流动力学稳定的患者不论房颤持续时间长短，应以控制心室率为主，即将较快的心室率减慢至100次/分以下，最好在70-90次/分。这样可以缓解症状，保护心功能。控制心室率的药物包括：β-受体阻滞剂、钙拮抗剂和洋地黄制剂。 钙拮抗剂和β-受体阻滞剂禁用于收缩功能不全的急性心力衰竭患者，ACS合并心力衰竭患者可使用洋地黄制剂。但如果合并二尖瓣狭窄，在使用洋地黄制剂控制心室率不满意时，可以慎用钙拮抗剂和β-受体阻滞剂，因为在这类病人，减慢心室率，延长舒张期，增加舒张期心室充盈，对改善肺循环淤血有重要意义。如果患者还合并慢性阻塞性肺疾病和哮喘，则禁用β-受体阻滞剂，对于这类患者和哮喘患者可使用钙拮抗剂。对于合并高肾上腺素（围手术期、感染、发热、失血、甲状腺功能亢进等），洋地黄类药物效果不佳，往往需要使用β-受体阻滞剂和钙拮抗剂。 （2）复律 如果药物控制心室率不满意，或者虽然达到目标心率，但患者症状仍然明显，也可以考虑复律治疗。复律的方法包括药物复律和电复律，这类患者以药物复律为主。目前用于房颤复律的药物包括：多非利特（Dofetilede) 、依布利特（Ibutilide)、氟卡胺、普罗帕酮、胺碘酮、奎尼丁。目前多非利特和伊布利特国内未上市，氟卡胺、奎尼丁应用较少，胺碘酮和普罗帕酮应用较多。上述药物除依布利特外，均可用于维持窦律。其它索他洛尔、双异丙吡胺、普鲁卡因胺也可用于维持窦性心律，但不可以用来转复窦律。 2、血流动力学不稳定的ACS合并房颤 血流动力学不稳定的ACS合并房颤，如果没有禁忌症，即刻予以同步直流电复律；对于电复律未成功者，应立即控制心室率。如果患者的心室率不快，或已控制了心室率仍伴有循环衰竭的表现，应进行全面的临床评价，判断ACS的治疗策略是否得当、心衰是否控制、是否合并水、电解质失衡等，采取相应的治疗措施。 3、抗凝治疗 针对ACS的抗凝治疗，在阿司匹林和／或氯吡格雷抗血小板治疗基础上皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素抗凝治疗，一般可以达到足够的抗凝强度。在停用低分子肝素或普通肝素后，可继以华法令抗凝治疗。 卒中风险高危的房颤患者合并ACS[4] 若药物保守治疗建议口服维生素K 拮抗剂（VKA）（INR 2～2.5）+ 氯吡格雷（75 mg/d）+ 阿司匹林（100 mg/d）治疗3～6 个月，随后VKA（INR 2～2.5）+ 氯吡格雷（75 mg/d）或阿司匹林（100 mg/d）治疗至12 个月，之后VKA（INR 2～3）单药终生抗凝治疗。 服用治疗剂量华法林的房颤患者合并ACS[4] 若发生非ST段抬高ACS并拟行经皮冠状动脉介入治疗（PCI），建议围术期首选华法林持续抗凝治疗（INR 2～3），建议首选经桡动脉径路，使用裸金属支架（BMS）而尽量避免药物洗脱支架（DES）。支架术后建议使用VKA（INR 2～2.5）+氯吡格雷（75 mg/d）+阿司匹林（100 mg/d）治疗6个月。出血高危（HAS-BLED评分≥3分）患者三联抗凝治疗1个月（不可选用DES）。随后VKA（INR 2～2.5）+氯吡格雷（75mg/d）或阿司匹林（100 mg/d）治疗至12个月，之后VKA（INR 2～3）单药终生抗凝治疗。 若发生ST段抬高心肌梗死拟行直接PCI时，术前常规给予负荷量的阿司匹林和氯吡格雷，首选经桡动脉径路。术中普通肝素酌情减量（活化凝血时间250～300 s）。冠状动脉血栓负荷重者首选血栓抽吸，其次考虑联合应用血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa抑制剂（GPI）。冠状动脉血栓负荷重而出血风险高危的患者以比伐卢定替代普通肝素+GPI可能更安全，同时应尽量避免DES而首选BMS。术后抗凝同非ST段抬高ACS患者。 血栓栓塞风险低的房颤患者合并ACS[4] 推荐双联抗血小板治疗，2012年ACCP《抗栓治疗和血栓预防指南》稍有不同，其对于卒中风险中高危的房颤患者合并ACS且药物保守治疗时，建议最初12个月给予VKA（INR 2.0～3.0）联合单种抗血小板药物治疗。 2012年ESC年会上公布了WOEST研究结果。WOEST研究中，573例需要抗凝且又接受了PCI治疗的患者随机分为双联治疗（口服抗凝药物+氯吡格雷）和三联治疗（口服抗凝药物+氯吡格雷+阿司匹林）。结果发现，与三联治疗相比，双联治疗的TIMI岀血主要终点事件显著减少。WOEST研究提示，ACS合并房颤患者PCI术后华法林和氯吡格雷的双联治疗可能已经足够，但事实是否如此还待进一步验证。 新型抗凝药在急性冠脉综合征合并房颤中的应用价值 新型口服抗凝药（NOAC）以单一的凝血酶（达比加群）或Xa因子（阿哌沙班、利伐沙班片和依杜沙班）为靶点，并可在无需凝血检测的情况下以固定剂量用药，在许多房颤患者中可取代维生素K拮抗剂，并且在急性冠脉综合征后有应用价值[7]。维生素K拮抗剂（代表药物：华法林）在不久前仍是唯一可用的口服抗凝药，但存在很多限制，促使人们引入新型口服抗凝药。NOAC的出现为房颤患者抗凝治疗提供了新选择，直接凝血酶抑制剂及Xa因子抑制剂等NOAC的临床研究也已经陆续完成并投入临床使用。 欧洲心律学会（EHRA）近期公布了《EHRA非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝药实践指南》。该指南列举了多种具体临床情况，并根据临床试验结论从多角度对NOAC的临床应用进行了指导。欧洲心脏病学会（ESC）血栓工作组的一篇综述对达比加群、阿哌沙班、利伐沙班等新药在房颤卒中预防和急性冠脉综合征后二级预防方面的临床试验结果进行了评价。在房颤Ⅲ期试验中，与华法林相比，达比加群酯150mg，每天2次可降低卒中/全身栓塞发生率，并且在大出血方面无差异；达比加群酯110mg，每天2次具有相似的疗效并且可减少出血。阿哌沙班5mg，每天2次可减少卒中、全身栓塞、死亡以及大出血。利伐沙班20mg，每天1次在减少卒中和全身栓塞方面不劣于华法林，并且在大出血方面无差异。达比加群、阿哌沙班、利伐沙班等药物均可减少颅内出血。更大规模的Ⅲ期试验正在对依杜沙班进行评估。Ⅲ期试验对阿哌沙班和利伐沙班预防复发性缺血进行了评估，受试者为大部分接受双重抗血小板治疗的急性冠脉综合征患者，在疗效方面结果存在矛盾，但均增加大出血。早期NOAC用于房颤卒中预防的临床试验已经取得了令人振奋的结果[8]。2010年，纳入14264例高危非瓣膜病房颤患者的随机、双盲、双模拟、国际多中心临床研究——ROCEKT AF结果公布。研究结果显示，无论是预防高危房颤患者的脑卒中，还是降低其非中枢神经系统栓塞风险，利伐沙班与华法林临床疗效相当，未增加患者出血发生率，且出血性卒中危险下降[9]。2013 ESC上，ROKET-AF中国亚组分析结果公布。该亚组分析纳入37个研究中心496例卒中高风险中国非瓣膜性房颤患者，旨在评价利伐沙班和华法林的疗效和安全性。ROCKET AF中国亚组分析结果显示，利伐沙班和华法林预防非瓣膜性房颤患者（多伴有卒中或TIA病史）卒中、非中枢神经系统全身性栓塞事件的疗效相当。与华法林相比， 利伐沙班在有效降低卒中风险的同时，患者颅内出血的发生率，主要器官出血的发生率以及出血相关性死亡的发生率均显著降低，并且对肝脏无不良影响。目前，NOAC用于合并CAD房颤患者抗凝治疗的临床研究也在积极开展，目前正在进行的PIONEER AF-PCI实验将会在全球招募大约210例经皮冠脉介入治疗（PCI）术后且有支架置入的非瓣膜性房颤患者，对两种利伐沙班治疗方案和调整剂量的VKA治疗方案的安全性进行评估，这一策略有望成为该类患者抗凝、抗栓治疗的优选方案。 与传统抗凝药VKA相比，新型口服抗凝药的优点如下： 一、提高患者依从性 EHRA指南指出，传统抗凝药VKA在临床应用具有局限性，其具有半衰期长、蛋白结合率高等特点，且与多种食物和药物可发生相互作用。此外，VKA的治疗窗口很窄，须频繁监测INR，并可能需要反复调整剂量，从而降低了患者的依从性。而NOAC从这一角度可较好的改善这一问题。 但目前所有NOAC的排泄半衰期都很短，平均在十几个小时，因此如果服药依从性不好，将使患者比华法林更容易暴露在血栓栓塞的风险之中。如果能简化服药方法，可以提高患者的依从性，如利伐沙班每日仅需服用一次，固定剂量给药，且无需进行常规监测，这两项重要特点对患者保持长期良好的依从性相当重要。 二、合并肾功能不全患者推荐使用 慢性肾脏病（CKD）是房颤患者发生血栓栓塞和出血事件的危险因素之一。最近的研究显示，肌酐清除率（CrCl）＜60 ml/min可能是房颤患者发生卒中和全身性栓塞的独立预测指标。VKA在降低CKD患者卒中或血栓栓塞风险的同时，增加了患者发生出血事件的风险。因此，EHRA指南强调，此类患者应慎用VKA。 利伐沙班在体内通过肝肾双通路代谢，EHRA指南在临床治疗建议中指出，减剂量利伐沙班（15 mg，每日一次）用于肾功能损害（CrCl＜50 ml/min）患者，同样可以获得临床获益。 三、降低患者心血管风险 房颤患者通常具有较高的心血管事件风险，CAD患者出现房颤的可能性也较大。多项荟萃分析显示，与华法林相比，利伐沙班可能具有更低的冠脉事件风险。在这方面，虽然没有强有力的证据推荐使用哪一种NOAC，但EHRA指南指出，对于近期急性冠脉综合征（＜1年）的患者若出现房颤，应优先考虑Xa抑制剂，如利伐沙班。 综上所述，新型口服抗凝药（达比加群、阿哌沙班、利伐沙班片等）在许多房颤患者中可取代维生素K拮抗剂，并且在急性冠脉综合征后有应用价值[10]。 总之，血栓形成是急性冠脉综合征和房颤共同的病理生理特征。抗栓(抗血小板、抗凝)已成为ACS的治疗基石。而口服抗凝剂（主要是华法林），减少缺血性卒中和周围栓塞是治疗房颤的核心。尤其对于接受PCI术的患者，应谨慎评估卒中与出血的风险比。 参考文献： [1]陈刚.急性冠脉综合征合并房颤三联抗栓治疗的安全性分析[J].全科医学临床与教育,2011，9(2）:221-223. [2]Fuster V , Ryden LE, Cannom DS, et al. ACC/ AHA/ ESC 2006 Guidelines for the Management of Pat ients with Atrial Fibril lat ion: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Pract ice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Pract ice Guidelines ( Writing Committee to Revise the 2001 Guidel ines for the Management of Patient s With Atrial Fibrillation) : developed in collaboration with the European Heart Rhythm Associat ion and the Heart Rhythm Society[J].Circulation, 2006, 114( 7) : e257- 354. [3] Camm AJ, Kirchhof P , Lip GY , et al. Guidelines for the management of atrial f ibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology ( ESC) [ J ] . Eur Heart J, 2010, 31 (19) : 2369- 2429. [4]陈纪林，郭远林.冠心病合并心房颤动患者抗凝治疗方案的选择[J].中国循环杂志，2011, 26(2)：84-86. [5]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会，中国生物医学工程学心律分会，中华医学会心电生理和起搏分会，中国医师协会循证医学专业委员会，心律失常联盟.心房颤动抗凝治疗中国专家共识[J].中华内科杂志,2012,51（11）：916-921. [6]胡良巧，黄俊，李寰，吴书林.老年急性冠脉综合征合并心房颤动患者冠状动脉介入治疗术后抗栓治疗现状调查[J].实用医学杂志，2014,30（1）：99-101. [7]陈太波，方全.急性冠脉综合征合并心房纤颤[J]. 临床内科杂志,2008,25（1）:7-10. [8] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yu usuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in pat ients with atrial f ibrillation[J]. N Engl J Med, 2009, 361( 12):1139-1151. [9]余国膺.用于心房颤动和急性冠状动脉综合征病人的口服抗凝新药[J].中国心脏起搏与心电生理杂志,2013,(2):180. [10] 金厦，殷跃辉.新型口服抗凝药在急性冠脉综合征中的应用[J].国际心血管病杂志，2013，40（1）：34-37. |
|
|
