[CITSAC 2017] 程颖教授报告“小细胞肺癌新靶点新药物研究进展”

编者按 

6月28日~7月2日，“2017国际胸外科学术大会暨第五届国家癌症中心学术年会”在国家会议中心召开。其中，在第二届中国肺癌精准诊疗论坛上，吉林省肿瘤医院程颖教授作题为“小细胞肺癌新靶点新药物研究进展”的报告。

分子生物信息学的进步推动了人们对SCLC发病机制的深入理解，发现了一些新的潜在的治疗靶点，新的药物在SCLC的探索为SCLC的治疗带来希望。

一、免疫靶向治疗

免疫靶向治疗是肿瘤治疗最热门的领域，在多种实体瘤中获得突变性进展。SCLC也开展众多免疫靶向的研究。CA184-156研究发现Ipilimumab（Ipi）联合标准化疗并不能够改善ED-SCLC的OS和PFS。KEYNOTE028研究中Pembrolizumab（Pembro）单药在经治PD-L1阳性SCLC患者中看到了良好的抗肿瘤活性。Atezolizumab（Atezo）在多种实体瘤的PCD4989g I期研究纳入的SCLC患者中也获得初步疗效。

基于CheckMate 032研究，NCCN指南推荐Nivo+Ipi作为耐药复发SCLC二线治疗的新选择。刚刚结束的2017年ASCO公布了CheckMate 032研究的最新结果，进一步证实了Nivo+Ipi联合方案在耐药复发SCLC中的优势。另外2017年ASCO年会也报告了Pembro维持治疗ED-SCLC的研究，发现Pembro维持治疗虽然不能改善ED-SCLC的PFS，但是对OS有益，提示某些SCLC患者能够从Pembro维持治疗中获益，探索研究发现基质PD-L1阳性患者接受Pembro维持治疗有获益的趋势，但样本量有限，需要验证。

免疫靶向治疗标志物的筛选是目前研究的焦点，PD-L1表达与疗效相关的研究是目前研究热点之一。目前在SCLC免疫靶向治疗中的研究中，经标志物筛选的研究少，标志物为探索性研究为主。KEYNOTE-028研究中SCLC PD-L1阳性率（≥1%）为28.6%（42/147），ORR为33.3%；Pembro维持治疗中PD-L1阳性率为18%（PD-L1+任何水平），基质PD-L1阳性患者有获益的趋势；PCD4989g研究中TC和/或IC高表达的SCLC患者OS似乎更长，而在CheckMate 032研究中PD-L1表达与疗效无明显相关性。可见SCLC PD-L1表达与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效的相关性还需要大样本研究明确。今年FDA批准了Pembro治疗存在高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤，此次获批是基于5项研究的149例患者，涵盖15种实体瘤，其中有1例SCLC患者，Pembro治疗获得了CR，DOR：8.9m+，但错配修复缺陷在SCLC中发生的比例极低，存在MSI-H（dMMR）的SCLC接受Pembro治疗的疗效有待进一步验证。

目前SCLC中进行的免疫靶向治疗涵盖一线、二线、维持治疗，研究针对广泛期SCLC的居多，针对局限期SCLC的研究相对较少。联合化疗、双免疫检查点联合治疗以及与小细胞肺癌发生发展相关靶点的靶向药物的联合治疗的研究成为SCLC免疫靶向治疗的发展趋势。

在众多的SCLC免疫靶向研究中，中国参与的研究有限。CA184-156研究是第一个在中国开始的SCLC免疫靶向治疗，中国贡献97例患者，我们中心贡献18例患者，研究结果已在JCO发表。PD-1/PD-L1抑制剂也在中国SCLC开展相关研究，IMpower133研究中Atezo联合化疗一线治疗广泛期SCLC，该研究正在进行。Nivo对比标准二线治疗的CheckMate331研究目前已经入组结束，中国贡献182例患者，期待最终的结果。SCLC维持治疗的研究CheckMate 451也即将在中国启幕。我们也期待自主研究的免疫靶向药物能够在SCLC开展研究，为中国SCLC患者带来新的治疗选择。

除了针对获得性免疫治疗外，针对天然免疫的治疗也在进行中。CD47是自我识别的一种标志物，通过与表达在巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）相互作用，阻止巨噬细胞对表达CD47的细胞的吞噬。SCLC细胞系和SCLC肿瘤组织高表达CD47，而且SCLC肿瘤组织中存在巨噬细胞浸润，是靶向CD47进行抗肿瘤治疗的效应器。在SCLC动物模型中CD47抑制剂抗体能够诱导巨噬细胞发挥吞噬作用，抗CD47抗体治疗抑制SCLC鼠模型生长，显著延长生存。目前CD47单克隆抗体Hu5F9-G4治疗实体瘤的Ⅰ期剂量爬坡研究正在进行（NCT02216409）。

二、Notch通路与 Rova-T

Notch信号通路与化疗耐药、肿瘤血管生成、细胞分化、干细胞自我复制、细胞凋亡，细胞增殖等相关。80%以上的SCLC存在DLL3的异常表达， SCLC移植瘤中肿瘤起始细胞和耐药肿瘤细胞也高表达DLL3，靶向DLL3可能是杜绝SCLC复发耐药的根源。Rova-T是靶向Notch配体DLL3的抗体偶联药物。Rova-T治疗复发SCLC的Ⅰ期研究发现Rova-T治疗复治SCLC具有显著而持久的疗效，尤其是在DLL3+≥ 50%的患者中显示出较高的缓解率，Rova-T能否成为复发耐药SCLC的新的治疗选择，我们充满期待。目前Rova-T在SCLC中的研究也从非选择人群向DLL3高表达患者转变，从后线治疗到一线、维持治疗发展，从单药治疗向联合治疗迈进。

三、Aurora 激酶

Aurora家族是调节细胞有丝分裂的重要激酶，其异常表达与基因组不稳定密切相关。Aurora-A 具有稳定MYCN，抑制MYCN降解的作用，MYC家族基因能够直接上调Aurora激酶的表达。动物模型研究发现MYC异常的SCLC对Aurora激酶抑制更敏感。

泛Aurora激酶抑制剂Danusertib治疗多种肿瘤的II期研究纳入≥2线治疗SCLC患者18例，2例患者获得PR，Danusertib在经治SCLC中见到初步的抗肿瘤活性。Alisertib是一种选择性Aurora A抑制剂，单药对复发SCLC的抗肿瘤活性与标准二线化疗拓扑替康的疗效相当。Alisertib联合紫杉醇二线治疗SCLC非选择人群的II期研究显示，与紫杉醇单药相比联合治疗并未获得PFS改善，但在MYC高表达的患者中，Alisertib联合紫杉醇能够显著改善PFS 。Aurora 激酶抑制剂标志物探索研究发现，1例含有JAZF1-MYCL1融合突变但不伴有MYCL1扩增的患者接受了Alisertib治疗获得CR，持续18个月，提示MYCL1融合基因可能是SCLC可用的治疗靶点。

四、PARP抑制剂

PARP是重要的DNA损伤修复酶，SLFN11是一种解旋酶，同样参与DNA损伤修复。SCLC中高表达PARP，可能与化疗耐药有关。细胞系研究发现SLFN11异常表达与PARP抑制剂的敏感性相关。

PARP抑制剂Veliparib联合化疗一线治疗广泛期SCLC的研究, 在I期研究部分纳入9例SCLC，可评价7例，获得PR 4例 (57.1%)，II期推荐剂量为100mg，II期研究部分纳入128例患者，Veliparib联合化疗获得6.1m的PFS和10.3m的OS，分层分析中，男性、LDH升高的患者从联合治疗中获益更多，但是样本量有限仍需证实。该研究对能从Veliparib联合化疗中获益的标准物的探索仍在进行。另一项Veliparib联合替莫唑胺二三线治疗复发SCLC的研究中，在未加选择的患者中，Veliparib联合替莫唑胺与替莫唑胺单药相比并不能改善耐药SCLC的PFS和OS；而在SLFN11高表达的患者中，联合治疗组获得OS改善，但该研究中仅有21例患者进行了SLFN11表达与疗效的分析，可见SLFN11能否作为Veliparib的生物标志物仍需要开展后续研究明确。

大规模的基因组、转录组、蛋白组的分析将逐渐解开SCLC的神秘面纱，潜在的靶点和新的药物不断涌现。免疫靶向治疗的探索为SCLC患者带来新希望，成为SCLC二线治疗新选择；靶向CD47-SIRPα的治疗将成为SCLC免疫治疗探索新方向；Rova-T抗体偶联药物使人们对精准治疗有了不同的概念和理解；Aurora激酶抑制剂对存在MYC基因异常的SCLC有显著持久的疗效，可能成SCLC精准治疗的选择；针对DNA损伤修复的PARP抑制剂将成为SCLC精准治疗的又一选择。这些探索和尝试将成为解决SCLC治疗困境的钥匙。

专家简介

程颖
吉林省肿瘤医院

主任医师，二级教授

博士研究生导师，享受国务院特殊津贴,卫生部有突出贡献中青年专家。

现任吉林省肿瘤医院院长、吉林省肿瘤研究所所长、吉林省抗癌协会理事长；中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、CSCO小细胞肺癌专家委员会主任委员、中国抗癌协会常务理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员、中华医学会肿瘤学分会委员、中国医师协会肺癌专业委员会副主任委员、吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员、吉林省抗癌协会肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会主任委员，吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员等。

担任《中华肿瘤学杂志》等多个杂志编委。

承担国家十二五、十一五重大科技攻关、863、国家自然科学基金在内多个科研课题。撰写学术论著27部。发表论文140余篇， SCI收录29篇。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）