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艾迪康医学检验中心有限公司——中国首家全国连锁经营的第三方医学检验机构 www.adicon.com.cn 慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。世界卫生组织(WHO)分型中，CLL特指肿瘤性B细胞疾病，而以前的T细胞CLL(T-CLL)现归为T幼稚淋巴细胞白血病(T-PLL)。CLL是欧美国家最常见的成人白血病，占所有白血病的近30％，CLI，在包括我国在内的亚洲国家相对少见，其发病率仅占全部白血病的2％～3％。 CLL起病隐袭，早期常无症状。不少患者系因体检或因其他疾病就诊时发现白细胞异常增高或脾脏肿大而确诊。常见症状有乏力、低热、盗汗、消瘦及食欲不振等。全身性浅表淋巴结肿大是CLL最常见的特征，多累及颈部、腋下、腹股沟等处。肺门、腹腔、腹膜后淋巴结肿大则少见。肝脾可有不同程度的肿大，以脾肿大为主。由于免疫功能减退，CLL最易发生各种感染，尤以枝气管及肺部感染最常见。 CLL的诊断标准： ①外周血B淋巴细胞≥5x109/L。，至少持续3个月；②形态以成熟小淋巴细胞为主，外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞<10< span=''>％；如幼稚淋巴细胞10％～54％，诊断为CLL／PL；≥55％则为PLI／；③典型的免疫表型特征：CD5（ ）、CD23( )、CD19( )、CD20( )、T细胞标记（-）【毛白CD5（-）、CD23(-)；套细胞淋巴瘤（MCL）CD5（ ）、CD23(-)；脾边缘区淋巴瘤CD5（-）、CD23(-)】；④排除其他一些易误诊为CLL的慢性淋巴增殖性疾病(（CLPD），如套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病等以白血病样表现的小B细胞肿瘤。 CLL的治疗：CLL属于惰性疾病，病情进展缓慢，病情稳定时无需特殊治疗。CLL的程长短不一，平均为3～4年，也有长达10余年者。由于CLＬ缺乏特效治疗，故治疗之目的在于改善症状和减少并发症，是否接受化疗应按分期（疾病活动程度）决定，目前对于中、低危险度的患者多主张以“临床观察”为主，中度淋巴细胞增高并非应用化疗药物之指征，不适宜的治疗或过度治疗反会使病情加重。 当CLL出现以下症状或体征之一，提示应该开始进行治疗：(1)血红蛋白和（或）血小板进行性减少，显示骨髓有进行性衰竭的表现；(2)脾脏进行性肿大，伴有症状或为巨脾（如在肋缘下6 cm）；(3) 淋巴结进行肿大或存在巨块型淋巴结肿大（如最长径10 cm）；(4)外周血淋巴细胞进行性增多，如2个月内增大于50％；(5)外周血淋巴细胞数＞200×109／L，或存在白细胞淤滞症状；(6)出现明显的全身症状：6月内无明显原因的体重下降≥10％；无感染证据，发热38℃以上，超过2周；极度疲乏、无力、盗汗等等。 对于无治疗指征的患者，建议每2～6个月复查、随访1次。起始治疗达完全或部分缓解的患者一般要求完成6疗程，每3个月随访观察，无需进一步治疗，观察过程中疾病进展的治疗指征同起始治疗。 关于CLL的治疗： 1、苯丁酸氮芥；传统的（瘤可然）做为CLL的一线治疗，仍然是目前最常用的药物之一，其优点为毒性低、费用少、服用方便，但单药应用反应率低；苯丁酸氮芥冲击疗法(0.8 mg/kg，d1、d15)可以减少其毒副作用。2009年的美国血液学会议上，英国的Hillmen等 报道了应用利妥昔单抗一苯丁酸氮芥方案(R—Ch1)方案(R：375 mg／m2 ～500 mg／m2 dl；Chl：10 mg／m2 /d，P.O．d 1—7)，每28d一疗程，共用6疗程)反应率提高了约17％ 。研究者认为对于年龄较大、不适于更强烈化疗的CLL患者而言，R—Chl方案耐受性好，有效率高。 2、嘌呤类药物：目前治疗CLL主要使用3种嘌呤类似物：氟达拉滨(fludarabine)，克拉瑞滨(cladribine)和喷托他丁(pen．tostatin)，其中以氟达拉滨研究最多，已被推荐做为CLL的一线治疗。多项前瞻性的临床研究已经显示，氟达拉滨单药应用于初治CLL的完全反应率(ca)明显优于苯丁酸氮芥和CAP、CHOP方案 。而氟达拉滨与环磷酰胺组成的FC方案，与氟达拉滨单药应用相比，则进一步提高了总反应率（OR）及反应维持时间。德国CLL研究组(GCLLSG)对362例初治CLL随机分组应用氟达拉滨(25 mg／m2 ，每28 d连用5 d)或FC方案(F 30mg／m2 ，CTX：250 mg／m2 ，每28 d连用3 d)的前瞻性对照研究结果显示，FC组CR及OR(分别为24％及94％)，显著高于F单用组。FC组血小板及粒细胞减少发生率高于F组，但严重感染发生率并没有增加。因此，尽管两组的总生存率并无差别，该研究组建议对于身体条件允许的CLL患者，选择Fc方案作为一线治疗方案 。FC方案(氟达拉滨25mg/m2，静脉滴注，第1～3天；环磷酰胺800mg/m2，静脉滴注，第1天；28d为一个周期)。 氟达拉滨虽然在CLL治疗上取得了较好疗效。但其本身也有一些不足。如应用氟达拉滨后可能会增加自身免疫性溶血性贫血(AIHA)的发生率，有时这种AIHA是致命的。另外，可能会增加机会性感染的发生率，尤其与强的松合用时，因此目前两药一般不合用。因此，氟达拉滨并不适用于合并AIHA者或易有合并症的老年人。 3、苯达莫司汀：作为同时具有嘌呤类似物和烷化剂作用的，最近在CLL和惰性淋巴瘤治疗上，越来越显示其价值。2008年该药已经被FDA批准作为CLL治疗的一线用药。共有319例患者入组，分别接受苯达莫司汀(100 mg／m2 ，dl、2)和苯丁酸氮芥(0.8 mg,／kg，d1、d15)共6个疗程，平均随访时问29.2个月。苯达莫司汀组的总缓解率(ORR)和无进展生存期延长明显高于苯丁酸氮组，表明苯达莫司汀一线治疗进展期CLL具有良好的疗效和安全性。苯达莫司汀与利托昔单抗联合组成BR方案，用于复发难治CLL的二线治疗，取得了满意的疗效，81例患者接受苯达莫司汀(70mg／m 2，dl、2)联合利妥昔单抗(第一疗程375 mg／m2 ，后续疗程为500 mg/m2 )治疗，平均4.5个疗程，总有效率77.4％ ，其中14.5％达到CR，62.9％ 4、阿仑单抗(alemtuzumab)：为 CD52的单克隆抗体。CD52表达于B细胞、T细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞及嗜酸性粒细胞，而不表达于红系、中性粒细胞、血小板及造血干细胞，其确切作用尚不明确。广泛的表达使得该抗体可以用于多种淋巴肿瘤的治疗，同时也决定其较强的免疫抑制作用。目前多将其作为二线药物治疗复发和难治性CLL。 利妥昔单克隆抗体（美罗华）也是治疗的有效药物，可以联合其他化疗药物组成方案，包括的FCR、FR等。维持治疗的价值不肯定，目前不推荐。自体造血干细胞移植疗效并不优于FCR方案不推荐。而对于经过病理学检查确诊存在向弥漫大B细胞淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过1年，参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案，并且推荐考虑异基因造血干细胞移植。 由于大多数CLL患者发病年龄较大，存在免疫缺陷，治疗方案又以免疫抑制剂（糖皮质激素、嘌呤类似物以及利妥昔单抗等）为主，所以化疗时CLL患者存在较大的感染风险，包括多种病原体感染如细菌、病毒、真菌等，因此采用有效的支持治疗以保证化疗的顺利进行至关重要。对于CLL的治疗，在中医药方面尚未见有独特治疗效果的报道。 慢性淋巴细胞白血病（CLL）属于惰性疾病，病情进展缓慢，病情稳定时无需特殊治疗。CLL的程长短不一，平均为3～4年，也有长达10余年者。由于CLＬ缺乏特效治疗，故治疗之目的在于改善症状和减少并发症，是否接受化疗应按分期（疾病活动程度）决定，目前对于中、低危险度的患者多主张以“临床观察”为主，中度淋巴细胞增高并非应用化疗药物之指征，不适宜的治疗或过度治疗反会使病情加重。 作者：孙秉中 |
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