|
艾迪康医学检验中心有限公司——中国首家全国连锁经营的第三方医学检验机构 www.adicon.com.cn 一、NSCLC 概述 小细胞肺癌（SCLC）的临床表现、细胞形态，治疗反应都与其他类型肺癌有明显差异，于40年前区分了SCLC与非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC最常见类型：鳞癌、腺癌、大细胞癌和及其他少见类型。虽然NSCLC与抽烟有关，但从不抽烟者也会患肺腺癌。与小细胞肺癌相比，NSCLC对化疗和放疗相对不敏感。 可切除肺癌，手术 化疗使部分得以治愈。不能手术切除者，放疗可使大多数得以局部控制，少数治愈。放疗 化疗 可使部分局部进展期患者长期生存。晚期患者，化疗、靶向药物及其他支持治疗可以达到改善生存、缓解症状。 1. 美国的发病率和死亡率 肿瘤相关死亡中，肺癌占首位。2013年美国，预计肺癌（NSCLC SCLC） ：新发病： 228,190 ，死亡： 159,480 。 5年相对生存率（1995-2001）：15.7％。局限（早期）：49％；区域（局部进展期）：16 ％；远处转移：2 % 2. 发病过程，从增生到癌 增生→化生→不典型增生→原位癌。 不典型增生和原位癌被认为是癌前病变主要是，因为两者将发展为浸润癌，而不会逆转。肺癌切除后，每名患者每年有1 ％至2％ 发生第二肺癌的风险。 3. 病理类型 最常见的组织学类型：鳞状细胞癌，腺癌，大细胞癌。上述类型的诊断、分期、预后和治疗方法相类似，都归为一大类：NSCLC。分子靶向治疗、个体化治疗要求区分开来：鳞癌，非鳞癌 4. 危险因素 危险因素：香烟，烟斗或雪茄吸烟；暴露于二手烟雾，氡，砷，石棉，铬，氯醚，镍，多环芳烃，氡子体，其他，和空气污染；乳房或胸部放疗。 患肺癌风险，抽烟者：从不抽烟者（一生抽烟在100支以下） = 10：1。风险增加与吸烟的量、年数和起始年龄有关。戒烟后，患肺癌的风险升高会持续数年 5. 筛查 对患肺癌高危人群，低剂量螺旋CT扫描是唯一可行的筛查方法：早发现，并能降低死亡率。胸片和痰细胞学来筛查未能降低肺癌死亡率。 6. 临床特点 常因症状而发现肺癌，少数在胸部影像检查时意外发现。 肿瘤侵犯、压迫、转移引起症状体征，以咳嗽或胸痛进行性加重最常见。其他有：咯血，不适，体重下降，呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉压迫综合征，以及脑转移或骨转移引起运动、感觉或人格改变。 极少见的肿瘤旁分泌：肥大性骨关节病、杵状指或高钙血症（分泌甲状旁腺激素相关蛋白）。 体检：锁骨上淋巴结肿大、胸腔积液或肺叶塌陷。伴随难治性肺炎，或相关疾病，如慢阻肺或肺间质纤维化 7. 诊断 治疗方案制定要依据：组织学类型、分期、一般健康状况和合并症。当疑似NSCLC时，重点在确认诊断，明确疾病的范围和程度。 从以下要点着手：病史，体检，常规实验室评估，胸部X射线，胸部 上腹部增强CT扫描，活检。 有经验的病理医师把关，分清小细胞或非小细胞。大多数肺肿瘤在光镜下可诊断。免疫组化和电镜有助于组织学分型。 8. 分子特征 发现驱动突变基因，开发分子靶向药物，明显延长相应患者亚群的生存（晚期转移患者）。 特别是在腺癌，表皮生长因子受体（EGFR）和下游的丝裂原活化蛋白激酶（ MAPK ）和磷脂酰肌醇3 - 激酶（ PI3K ）信号通路。检测这些基因的突变可能预测药物的敏感性、激酶抑制剂原发性或获得性耐药。另一个可治疗靶点：间变性淋巴瘤激酶（ ALK ）易位。MET扩增：间质上皮转化因子（MET）编码肝细胞生长因子受体。MET扩增已与EGFR-TKI继发耐药有关。 9. 预后因素 分期是重要的预后因素。 预后不良相关的因素包括：出现肺部症状，肿瘤体积较大（ > 3厘米） ，非鳞癌，多处淋巴结转移（TNM定义淋巴结站），血管浸润 对于不能手术患者，不良预后有体能状态差、体重减轻10％以上。多项回顾性分析表明：单纯的高龄不是影响治疗反应或生存的因素。 鉴于几乎所有NSCLC患者的治疗效果都不理想，符合条件的患者应考虑进行临床试验。 二、NSCLC的细胞分类 由世界卫生组织（ WHO ）/国际肺癌研究协会（ IASLC） 组织的恶性非小细胞肺上皮性肿瘤的分类，有三种主要的NSCLC亚型：鳞状细胞癌（25 ％），腺癌（40 ％），大细胞癌（ 10 ％）。较多其他亚型，发生频率降低。 1. WHO / IASLC的NSCLC组织学分类 （1）鳞状细胞癌：乳头状，透明细胞，小细胞，基底细胞样。 （2）腺癌：腺泡状，乳头状，细支气管肺泡癌（非粘液，粘液。混合粘液和非粘液型或不确定细胞类型），实性腺癌伴黏液，腺癌混合亚型，变种（分化良好的胎儿型腺癌，粘液（胶质）腺癌，黏液性囊腺癌，印戒腺癌，透明细胞腺癌） （3）大细胞癌：变种（大细胞神经内分泌癌（ LCNEC ） ，混合LCNEC ，基底细胞样癌，淋巴上皮瘤样癌，透明细胞癌，横纹肌样表型的大细胞癌） （4）腺鳞癌 （5）多形性癌， 肉瘤样癌，或含肉瘤成分（梭形和/或巨细胞癌，梭形细胞癌。巨细胞癌，癌肉瘤，肺母细胞瘤） （6）类癌：典型类癌，不典型类癌。 （7）癌涎腺类型（粘液表皮样癌，腺样囊性癌，其他） （8）未分类癌。 2. 鳞状细胞癌 大多数肺鳞癌为中央型，发生于较大的支气管。鳞癌与抽烟的关系，比其他类型更密切。近年，肺鳞癌的发病率一直呈下降趋势。 3. 腺癌 目前腺癌所占比例最高，进行亚型分类有重要意义。其中一个最大问题是经常出现的组织学异质性。纯粹的腺泡、乳头状、细支气管肺泡、实性腺癌伴粘液产生较少，常常是上述多种成分混杂存在。 在过去诊断细支气管肺泡癌（BAC）的诊断标准变化很大。目前WHO / IASLC的定义有很大限制，只限于非侵袭性肿瘤。 浸润性腺癌的病理诊断，多种亚型混合存在，可根据存在的主要成分来报告：贴壁为主型（以前的非黏液性细支气管肺泡癌，浸润>5mm）， 腺泡为主型， 乳头为主型， 微乳头为主型， 实性为主型伴黏液产生。 2011年阿姆斯特丹，14届世界肺癌大会，由“国际肺癌研究协会/美国胸科协会/欧洲呼吸学会”组织多学科的专家小组，提出新的分类。 WHO/ IASLC分类的中的腺癌变种：分化良好的胎儿型腺癌，粘液（胶质）腺癌，黏液性囊腺癌，印戒腺癌，透明细胞腺癌。 4.大细胞癌 除大细胞癌的一般类别，少见变种：LCNEC，基底细胞样癌，淋巴上皮瘤样癌，透明细胞癌，横纹肌样表型的大细胞癌 基底细胞样癌存在于鳞癌，极少的腺癌。如无上述两类型特征，归于大细胞癌的一个变种。 5.神经内分泌肿瘤 大细胞神经内分泌癌（LCNEC）属高分级的非小细胞癌，预后极差，与小细胞肺癌（SCLC ）的预后相当。 不典型类癌为中分级神经内分泌肿瘤，其预后介于典型类癌和高分级的SCLC和LCNEC的之间。 免疫组化或电子显微镜发现：10％至20 ％的NSCLC伴神经内分泌分化，但没有任何神经内分泌形态。其意义不明确，归类于“伴神经内分泌分化的NSCLC”。 6.多形性癌， 肉瘤样癌或含肉瘤成分 是一组罕见的肺肿瘤，梭形细胞癌和巨细胞癌仅占肺恶性肿瘤的0.4 ％ ，癌肉瘤约占0.1 ％。 介于上皮细胞和间充质分化之间。鉴于肺母细胞瘤临床和分子特征，属此亚型 三、分子特征 1.肺癌驱动基因突变的发现，引领分子靶向治疗快速发展，延长特定的晚期肺癌亚群的生存。EGFR-MAPK-PI3K信号通路的基因检测，预测GEFR-TKI药物治疗的敏感性和耐药(原发性/获得性)。 2.其他基因突变包括：Kirsten rat sarcoma viral oncogene (KRAS)，Anaplastic lymphoma kinase receptor (ALK)，Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)，V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF)，PIK3 catalytic protein alpha (PI3KCA)，AKT1，MAPK kinase 1 (MAP2K1 or MEK1)，MET—编码HGFR. 3.这些突变相互排斥(不同时存在)，除PIK3CA和EGFR突变及ALK易位。 4.EGFR和ALK基因突变 EGFR和ALK基因突变主要发生在不抽烟的腺癌，KRAS和BRAF突变更常见于吸烟者或曾经吸烟者。EGFR突变者，EGFR-TKI药物70%以上有效，生在期能明显延长。 纽约Sloan Kettering纪念癌症中心，2,142例做基因突变（Exon19 & Exon21）检测发现抽烟与突变率的关系：
5. 其他有靶向药物/化合物的驱动突变 EML4与ALK易位而形成融合，在未选择患者中的发生率为3％-7％，其抑制剂克唑替尼有效率为51%-61%。 其他在NSCLC中突变 不足5％的：HER2受体，2％；PI3KCA，2％；AKT1，1％。；BRAF，1％〜3 ％。 BRAF基因突变，不会发生在EGFR、KRAS基因突变者（相互排斥）。NSCLC 中MAP2K1(MEK )的体细胞突变为1 ％。 MET癌基因，编码肝细胞生长因子受体，扩增与EGFR-TKI继发耐药有关。 四、NSCLC的分期 分期在肺癌的治疗和预后中具有重要作用，根据症状、体征、实验室结果及远处转移表现等开具骨扫描、 CT、脑部 MRI等影像检查。分期决定治疗方案， 分期依据：病史，体检，常规实验室检验，胸部X射线，胸部增强CT，FDG-PET /CT 病理分期：获得组织标本的程序，包括支气管镜，纵隔镜检查，NSCLC的病理分期的要求如下：检查肿瘤大体，切缘有无肿瘤，淋巴结有无转移。 1. 预后和治疗决策基于以下因素： （1）病理类型 （2）肿瘤的大小和位置 （3）胸膜受累与否 （4）手术切缘情况 （5）各站淋巴结的状态和位置 （6）肿瘤分级 （7）淋巴管浸润 2.依肿瘤范围和治疗方法分三组 （1）手术可切除肺癌（I、II期和部分III期肿瘤）--胸外科患者 预后最好，取决于肿瘤与宿主的多种因素；有手术禁忌症，可选择根治性放疗；术后以顺铂为基础联合化疗，延长II、IIIA期生存。 （2）局部( T3，T4)和/或区域( N2-N3)进展期肺癌—放疗科患者 自然病史多种多样，有些局部晚期肿瘤可受益于联合治疗，不能切除，或N2 -N3，放疗与化疗相结合。一些T3或N2，术前或术后化疗或放化疗提高疗效 （3）远处转移疾病（包括就诊时已转移）--肿瘤内科患者 放疗或化疗以缓解肿瘤引起的症状，铂类为基础的化疗，赢得短期的症状缓解，可延长生存。目前还没有选出可供常规推荐的最佳方案（1个）。曾经接受铂二联化疗，二线用药有：多西紫杉醇、培美曲塞或EGFR-TKI，可控制症状、生存获益。体能状况好、女性，单一远处转移灶者生存期更长 3. 分期评估--纵隔淋巴结转移的评估 （1）手术评估，尽可能检查多个淋巴结（11-16） （2）增强CT扫描--胸 上腹部，主要用于测量肿瘤大小。胸 上腹增强CT（包括肝、肾上腺），MRI没优势。 淋巴结阳性标准：短轴直径大于1厘米。纵隔淋巴结转移率：28 ％ （18 ％-56 ％） 。CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性：51％ 和86％ 。荟萃分析，敏感性和特异性分别为61 ％和79％。较早的荟萃分析：敏感性和特异性分别为64 ％和74％ （3）PET-CT扫描 比CT成像具有更高的灵敏度和特异性，对纵隔淋巴结肿大者：一项荟萃分析示：中位敏感性和特异性分别为100％和78 ％ 。约1/4肿大淋巴结，原因是炎症或感染。 对正常大小淋巴结：敏感性和特异性分别为82％和93％ 。近20％转移淋巴结（正常大小）假阴性。 可手术NSCLC，建议对短轴>1cm、FDG-PET阳性者活检。增大但FDG-PET阴性淋巴结也建议活检。CT与PET结果不吻合的要活检. 4.分期评估--脑转移瘤 一项332无脑转移表现的肺癌，手术前到术后一年，做CT或MRI检查脑转移，约7％发现脑转移。I期或II，检出率4％ （8/200）；III期，检出率为11.4 ％ （15/132）。 在发现脑转移瘤方面，（平扫 增强）MRI优于的增强CT。MRI发现的转移灶比CT要小。当有MRI禁忌，可用增强CT代替 5.PET-CT的优缺点 比传统成像，除上述在检查纵隔淋巴结的敏感性和特异性高外，在发现远处转移灶方面也有优势 FDG–PET/CT扫描可能无法延伸至骨盆以下，下肢长骨的骨转移可能无法检测到。 FDG-PET扫描代谢示踪剂用于积累在大脑和泌尿道， 不利于发现在这些部位的转移灶。PET/CT的费用较高，图像分辨度不及CT 6.经修订的国际肺癌分期系统 基于5000多名患者，2010年美国癌症联合委员会（AJCC）和国际联盟抗癌症（UICC），分组与预后更相关，但在PET广泛使用前。此分期系统适用于NSCLC和小细胞肺癌及肺类癌 （1）T（原发肿瘤）分组已被重新定义如下： T1已细分成T1a期（ ≤2cm）和T1b （ > 2-3cm） 。 T2已经分亚组（ 3-5cm）到T2a和T2b （ > 5-7cm） 。 T2 （> 7cm）已重新分组到T3 。 多个肿瘤结节同一肺叶：从T4到T3 。 多个肿瘤结节，在同一侧肺，但在不同肺叶：从M1到T4 。 （2）N（区域淋巴结）的分组无更改。分站有改动。 （3）M（远处转移）的分组已被重新定义如下： M1已细分为M1a和M1b。 恶性胸膜和心包积液已被重新分组：从T4到 M1a 。 对侧肺有肿瘤结节定义为M1a 。M1b指定为发生远处转移。 五、肺部结节怀疑为肺癌的处理原则 1.患癌的风险评估： （1）患者因素：年龄，吸烟史，癌症病史，家族病史，职业暴露，其他肺部疾病[慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺纤维化，暴露于传染性病原体或危险因素或病史提示有过感染。 （2）影像学因素：肺结节的大小、形状和密度，相关的肺实质改变（例如，疤痕或怀疑炎性改变），PET成像显示代谢增强 2.根据结节大小和特点做相应处理： （1）小于8mm的肺结节，放射影像（如CT）定期检查，随访 （2）大于8mm的实体非钙化结节：考虑PET-CT扫描：恶性可能性小：3个月后低剂量CT（LDCT）复查。 怀疑肺癌时，活检或手术切除。如排除癌则可定期健康体检、肺癌筛检。如确诊为癌，则按肺癌进行处理。 （3）>10 mm 非实性或部分实性结节：每3-6个月LDCT检查：如稳定，则6-12月一次LDCT，或活检，或考虑手术切除； 如结节增大，则手术切除。病理确诊为癌，则按肺癌的处理原则治疗随访。 作者：李醒亚 |
|
|
