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心肌重构是指在内源性或外源性因素影响下，正常心脏心肌结构和功能的不断调整，主要表现为左心室和（或）右心室空间构象和生物学效应的改变。高血压、心肌缺血、瓣膜病和心肌疾病等多种心血管疾病均可引起心肌重构，现已公认心肌重构是慢性心力衰竭发生发展的基本病理生理过程，是许多严重心血管疾病发展为心力衰竭的最后共同通路。
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业已证实，心肌重构具有明确的病理学改变。无论在分子水平、细胞水平、大体形态水平任一层次或多个层次发生相应的改变都应视为发生了心机重构。在大体形态水平，心肌重构多表现为局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁增厚、质量增加。也可表现为为局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁变薄、运动减弱。在细胞水平，不能分裂的单个心肌细胞肥大，间质成分如成纤维细胞增殖，胶原合成和分泌增加，并伴随着心肌细胞凋亡，引起心肌组织成分发生改变。同时，心肌细胞排列紊乱。在分子水平，心肌细胞核内基因表型模式改变，胚胎型基因如β-MHC被激活，成熟型基因如α-MHC表达下降，细胞蛋白合成增加，收缩力降低，寿命缩短；同时，促进心肌纤维化的基因表达增加，如结缔组织生长因子CTGF、转化生长因TGFβ，Ⅰ型和Ⅲ型胶原等，使心室壁的僵硬度增加，心肌顺应性下降。
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近年来，国内外许多学者对心肌重构的发病基础和临床防治进行了大量研究，特别是有关心肌重构的基因表达模式改变成为一个研究热点。并发现多种细胞外配体和细胞膜受体以及细胞内信号转导通路和核内转录因子参与了这一系列改变，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、钙调神经磷酸酶（Calcineurin）/NFAT
、Janus激酶/信号转导与转录激活子（JAK/STAT）、蛋白激酶C（PKC）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）和转化生长因子β（TGF-β）/Smad等多种经典信号转导通路及信号通路效应分子都可能与心肌重构有关。
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我们从心脏器官水平、心肌组织水平、细胞水平（包括心肌细胞、心肌成纤维细胞、血管和基质成分）、分子蛋白水平（包括心肌肥厚/纤维化分子标志物和各个信号转导途径关键蛋白）和基因水平五个层次，对高血压相关性心肌重构、心肌缺血相关性心肌重构、心肌疾病相关性心肌重构的发生基础和发展机制进行了深入探索，观察了许多干预手段对实验性心肌重构的影响，以期为心力衰竭的临床防治提供理论依据。
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在稳定的模式动物基础上，我们使用基因工程小鼠进行了一系列心肌重构的机制研究。我们成功构建了胸主动脉部分缩窄或者血管紧张素Ⅱ刺激造成小鼠后负荷过重诱导的心肌重构，包括心肌肥厚和心肌纤维化。我们发现：（1）心脏特异性CREG转基因通过破坏MEK-ERK1/2信号通路显著改善了压力负荷诱导或者Ang
Ⅱ刺激的心肌肥厚、左室腔扩大、纤维化和炎症。（2）细胞外基质蛋白和整合素配体基因Mindin在扩张型心肌病终末期心衰患者心肌组织中的mRNA和蛋白表达较正常捐献者明显下降；剔除Mindin基因后，过度激活的AKT-GSK3β信号通路恶化了压力负荷诱导和Ang
Ⅱ刺激的心肌重构；而心脏特异性的Mindin转基因则通过相同的机制抑制了心肌重构。（3）活化转录因子3（ATF3）在扩张型心肌病终末期心衰患者心肌组织中的表达较正常捐献者明显上升，而且在AB术后的第0、1、2、4周小鼠肥厚心肌组织中的表达逐渐上升；ATF3基因敲除通过ERK1/2信号通路加重了压力负荷诱导的心肌重构，促进了AngⅡ诱导的小鼠心肌细胞肥大；而且，我们发现对主动脉缩窄术后的小鼠，天然化合物天麻素通过与ATF3蛋白相同的机制，即抑制ERK1/2改善了心肌重构和心功能。（4）干细胞抗原1（Sca1）蛋白表达水平在AB术后上调，并表达于心肌细胞表面；与野生型小鼠的比较，
Sca1基因缺失加重压力负荷诱导的心肌肥厚、心脏纤维化以及心功能下降；而Sca1心脏特异性转基因能够减轻压力负荷造成的心肌肥厚与纤维化，改善心功能；Sca1基因敲除能够进一步增强压力负荷所诱导的Src、MAPKs以及AKT激活，而Sca1心脏特异性转基因则能够抑制压力负荷所激活的Src、MAPKs以及AKT。（5）心脏特异性肿瘤坏死因子诱导蛋白3（A20）转基因抑制了小鼠心肌重构，包括心肌肥厚、纤维化、凋亡和炎症，其心脏保护作用是由TAK1依赖的信号转导途径所介导，包括减少了p38、JNK和Smad2/3/4蛋白的过度激活。（6）溶酶体半胱氨酸蛋白水解酶家族成员CTSL在AB术后的第0、1、2、4周小鼠肥厚心肌组织中的蛋白表达逐渐上升，在第8周则显著下降；心脏特异性CTSL转基因通过关闭AKT-GSK3β信号通路显著改善了压力负荷诱导或者Ang
Ⅱ刺激的小鼠心肌肥厚、心肌纤维化、凋亡以及炎症。（7）表皮生长因子受体（EGFR）抑制蛋白RALT在基础状态下的野生型小鼠心肌中非常低的表达，在Ang
Ⅱ或ISO刺激后6小时可见表达升高，在24小时达到高峰，后逐渐降低；RALT能够通过弱化EGFR激活以及EGFR依赖性的ERK和AKT途径改善由Ang
Ⅱ或ISO刺激诱导的心肌重构，包括左室功能失调、失代偿行心肌肥厚、室腔扩张、炎症和纤维化，而没有影响心肌细胞凋亡；天然化合物水飞蓟宾通过同样的机制抑制了压力负荷诱导的心肌重构以及AngⅡ诱导的心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞胶原合成。（8）细胞FLICE抑制蛋白（cFLIP）基因杂合子小鼠中cFLIP蛋白表达降低，并通过MEK-ERK1/2信号通路显著加剧了AngⅡ刺激诱导的心肌肥厚及心肌纤维化。相反，心脏特异性cFLIP转基因缓解了病理性心肌重构。（9）心脏特异性G蛋白信号通路调节蛋白5（RGS5）转基因小鼠以及大鼠原代心肌细胞过表达RGS5可以通过抑制MEK-ERK1/2信号通路减轻压力负荷下小鼠心肌重构和心肌细胞肥大；相反，RGS5基因敲除则导致小鼠病理性心肌肥厚和纤维化的加重。（10）LIM结构域蛋白1（Lmcd1）在AB术后的第0、1、4、8周小鼠肥厚心肌组织中的mRNA和蛋白表达逐渐上升；小鼠心脏特异性Lmcd1转基因和大鼠原代心肌细胞过表达Lmcd1在体内外通过激活钙调神经磷酸酶/NFAT信号通路介导压力负荷和AngⅡ刺激诱导的心肌重构发生。（11）天然化合物大蒜素、粉防己碱和藏红花素均通过阻断ROS依赖的ERK1/2、JNK、AKT、NF-κB和Smad2/
3/4信号通路，从而在体内外抑制病理性心肌细胞肥大、炎症、纤维化以及最终抑制心肌重构的发展。（12）天然化合物灯盏花素通过阻断PKC-α依赖的ERK1/2、AKT、NF-κB、Smad2/3信号通路抑制AngⅡ诱导的大鼠原代心肌细胞的肥大以及压力负荷诱导的心肌肥厚和心肌纤维化，从而抑制心肌重构。
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在临床上，通过大量对高血压病患者治疗和随访，我们分别观察了血管紧张素转换酶抑制剂（培哚普利）、血管紧张素受体拮抗剂（缬沙坦）以及β受体阻滞剂（卡维地洛）等药物的心肌重构防治作用。证实培哚普利和缬沙坦均能有效抑制甚至逆转心肌重构，而在β受体阻滞剂中，卡维地洛能显著抑制和逆转心肌重构，其效果明显优于美托洛尔。
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