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摘要 进行性核上性麻痹（PSP）是一种以具有4个重复区的tau蛋白（4R-tau）为神经病理特征、以运动障碍和行为异常为临床特征的综合征。国际运动障碍协会（MDS）发病的诊断标准可识别PSP早期症状和涵盖所有临床表型，包括少数几个典型临床表现、提示潜在PSP病理改变的临床综合征，可以为将来早期治疗干预提供机会；同时也包括明确与PSP病理改变的相关的，以运动、语言或行为症状不同组合的变异型PSP综合征。新的诊断标志物可与临床特征相结合，以增加PSP诊断的准确性。由于PSP的发病机制与tau蛋白异常相关，因此tau蛋白靶向治疗的临床试验逐渐兴起。tau蛋白靶向治疗假设通过降低脑内tau蛋白的含量或代偿tau蛋白的功能来起到疾病修饰作用。 前言 进行性核上性麻痹（progressivesupranuclear palsy，PSP）最初被认为是一种非典型帕金森综合征，然而，在过去十年中，研究发现PSP临床表现为包括行为、语言和运动障碍等一系列症状。典型的运动障碍表型，现在称为Richardson's综合征（PSP-RS），首先在1964年由Steele、Richardson和Olszewski等描述。至今尚无有效治疗方法。然而由于PSP在神经病理和遗传方面与tau蛋白紧密相关，针对tau蛋白的靶向治疗临床试验逐渐兴起。 PSP-RS被认为是一种罕见的疾病，患病率约为5-7/10万人。英国的一项研究显示，在70-74岁人群中PSP-RS的患病率约18/10万人。日本的一项研究发现，所有年龄段中包括PSP-RS的所有PSP表型的患病率为18/10万人，与尸检研究一致。法国的一组PSP病例报道以及一项多中心病例对照研究表明，环境危险因素显著影响PSP的发病率。 本综述中，我们将介绍PSP的临床诊断、神经病理、遗传、生物标志物和治疗方面的最新进展。其中一个重要内容是国际帕金森病和运动障碍学会（MDS）的诊断标准，可以识别PSP的早期、提示症状以及非RS表型。 进行性核上性麻痹的疾病谱 MDS-PSP诊断标准主要基于MDS-PSP工作组的系统文献综述，随后于2016年3月与患者利益主张团体合作举行了一次共识会议。在本综述中，我们将简要概述该诊断标准的基本要素和指导原则，而具体诊断标准参见MovDisord. 2017 Jun;32(6):853-864. 大多数的神经退行性疾病从神经病理改变逐渐累积的症状前期开始，此为尚未达到出现临床症状所需的阈值。在阿尔茨海默病和帕金森病中可以获得上述病理演变过程的支持，在一些健康老年人中，可以见到轻度的、无临床症状性PSP病理改变，表明PSP也可能具有类似的疾病进程。PSP可能从症状前期开始，此时神经病理改变开始出现并逐渐累积，但不出现临床症状；继而发展至PSP提示症状期（suggestive-of-PSP，soPSP），患者出现轻度或少数几个的典型症状，但是不符合可能或很可能的PSP的MDS针对标准；最后为出现明显症状的阶段，满足PSP-RS或PSP变异型（vPSP；图1）的针对标准。随着疾病进展，许多vPSP患者最终进展为PSP-RS；仅表现一种vPSP临床表现的患者生前很难进展至PSP-RS。 图1：PSP被认为是从症状前期阶段→提示症状阶段→全面症状阶段的连续病理过程。全面症状阶段符合MDS制定的可能或很可能的PSP-RS或PSP变异型的诊断标准，但并不是所有的症状前期或提示症状期都会进展到PSP症状期。
大多数PSP患者最终都将出现PSP-RS的全部或部分临床特征；然而，在脑库研究中明确有PSP神经病理改变的患者中约2/3在发病的前两年并不满足PSP-RS的诊断，根据其主要临床特征命名的vPSP综合征可能占到1/3-2/3，包括PSP 帕金森综合征型（PSP-P）、PSP 伴进行性冻结步态型[以前称为纯少动伴冻结步态（PAGF），PSP-PGF]、PSP 皮质基底节综合征型（PSP-CBS）、PSP进行性语言障碍或非流流利型原发性进行性失语型（nfvPPA；由PSP所致时称为伴有显著言语或语言障碍的PSP[PSP-SL]）、PSP行为变异型额颞叶痴呆型（bvFTD；当由PSP引起时称为伴有显著额叶症状的PSP [PSP-F]）以及PSP小脑共济失调型（PSP-C；图2） 图2：进行性核上性麻痹的临床表型：PSP -RS=PSP理查森型；PSP-P = PSP帕金森综合征型；PSP-PGF = PSP渐进性步态冻结型；PSP-CBS = PSP皮质基底节综合征型；PSP-nfvPPA= PSP非流利性变异型原发性进行性失语；PSP-SL = PSP语言或言语障碍型；PSP-bvFTD = PSP行为变异型额颞叶痴呆；PSP-F = PSP额叶症状型；PSP-C =PSP小脑共济失调型。混合型病理改变意味着满足PSP神经病理诊断标准，再加上另一种疾病如AD或PD的神经病理诊断标准。其他病理改变则意味着满足另一种疾病如PD的神经病理诊断标准，但不符合PSP的神经病理诊断标准。 PSP症状前期 PSP症状前期，即不表现临床症状但具有出现PSP临床症状的风险。目前认为，只有在健康个体中，尸检发现PSP相关神经病理改变的证据才能证实为症状前期。因为最新的MDSPSP诊断标准主要强调临床诊断，并不包括症状前阶段，但诊断标准与症状前阶段的概念是一致的。在一项基于社区的尸检研究显示，在233名社区人群中中有5例（2.1％）存在PSP的神经病理改变。另外两项采用类似方法的研究，一个为日本的大型法医尸检研究，结果显示626名60岁以上老年人中有29名（4.6％）显示有PSP病理改变；另一项健康队列研究显示，119名老年人中有5名（4.2％）出现PSP病理改变。上述尸检研究与在流行病学研究中估计的PSP-RS流行率较低形成鲜明对比，从而提示大多数症状前期PSP患者并不发展到出现明显的症状阶段。 PSP提示症状期 soPSP是指在发展至全面症状期之前的PSP早期症状期，明确存在部分典型症状或体征，但并不满足PSP的诊断。在SoPSP的定义中，存在患者是进展到PSP-RS、vPSP或非PSP诊断的内在不确定性。未来PSP的诊断标志物可能有助于减轻这种不确定性。soPSP的分类中还包括已经出现了PSP-RS或某个vPSP的一个或多个临床特征，但是不能满足PSP-RS或某个vPSP诊断标准的患者（图1），例如具有孤立的扫视缓慢或不明原因的姿势不稳。只有当患者怀疑具有PSP病理改变但不完全符合PSP诊断标准，以及其他原因已被排除时，才能进行soPSP的诊断。在疾病的soPSP阶段进行早期识别，有助于早期启动神经保护治疗。 PSP症状期 PSP各临床表型的临床特征已经在几篇综述中有详细描述。值得一提的是，PSP的语言和行为表现常常可以满足额颞叶变性的诊断标准。我们根据最新的MDSPSP标准，简要描述下每一种综合征。 理查森综合征 PSP-RS是指典型PSP。最常报道的症状包括不明原因的跌倒、步态不稳、运动迟缓、轻度人格改变（冷漠、脱抑制）、认知迟缓、执行功能障碍（难以进行规划或多个任务）、运动缓慢、共济失调、痉挛、构音障碍、吞咽困难和眼球运动障碍（即垂直扫视减慢，阅读困难或眼睑睁开失用）。垂直性核上注视麻痹是明确的诊断特征。患者垂直扫视减速和减幅的程度比水平扫视更加严重以及视运动性眼球震颤的减少或缺失是均PSP-RS 的早期表现。 PSP帕金森综合征型 PSP-P被定义为PSP的一个临床表型是基于尸检研究显示的，部分患者具有帕金森病的早期特征，并且疾病进展比典型PSP缓慢。与PSP-RS患者相比，PSP-P患者经常出现不对称性震颤、运动迟缓、肌强直、对左旋多巴初始治疗有反应，且疾病进展速度较慢。PSP-P的临床表现类似于特发性PD，早期难以区分。在病程后期，大多数患者出现PSP-RS的特征，而回顾性诊断为PSP-P。如果后期不出现PSP-RS的症状，则不可能在生前对PSP-P进行明确诊断。然而在疾病后期，左旋多巴诱导的运动障碍、自主神经功能障碍和视幻觉在PSP-P患者较为少见，有助于与PD鉴别.。 PSP渐进性步态冻结型 PSP纯少动伴冻结步态型（现在称为PSP-PGF）是PSP的一个临床表型，在出现其他PSP-RS特征的几年以前，最初表现为孤立的步态障碍表现为起步踌躇和冻结步态，也可伴有说话或写作启动或完成困难，在病程开始 5 年内无震颤、强直、痴呆或眼球运动异常。据报道，PSP-PGF对PSP病理改变具有高度预测价值。 PSP-皮质基底节综合征型 CBS的皮质基底节变性的典型表现，是一种与PSP密切相关的4R-tau蛋白病。在临床和遗传学上，皮质基底节变性与PSP神经病理改变之间存在许多重叠。皮质基底节变性的研究标准包括了由皮质基底节变性的病理改变导致的类似于PSP-RS的综合征，突出了两者的相互重叠，皮质基底节变性和PSP病理特征均是4R-tau蛋白病。相比之下，PSP-CBS是指具有PSP神经病理改变的CBS临床表型，其特征在于存在进行性肢体僵硬、失用、皮质感觉缺失、异己肢和运动迟缓的不同组合，并且对左旋多巴无反应。PSP-CBS是PSP病理改变的罕见表型。通过临床特征来鉴别PSP-CBS与皮质基底节变性-CBS是不可能的，因此，最新的MDS PSP标准将PSP-CBS定义为可能的PSP，但很可能是4R-tau蛋白病。 PSP语言或言语障碍型 nfvPPA是一种进行性综合征，其特征是语言生成时语法缺失或言语费力、言语踟躇伴不一致的错语和失真（言语失用征）。MDSPSP标准纳入了在出现PSP-RS运动特征之前，以nfvPPA语言或言语障碍主要表现的亚型。一项13例原发性进行性言语失用（与nfvPPA具有相似的首发症状）患者的纵向研究显示，其中5例患者在发病后约5年发生类似PSP-RS的综合征；另一项25例nfvPPA患者的研究发现有22例尸检表现tau病理改变，最常见的是4R-tau改变。与PSP-CBS类似，新的PSP标准将PSP-SL诊断为可能的PSP，很可能的4R-tau蛋白病。 PSP伴额叶症状型 PSP-F是指在呈现PSP-RS的运动特征之前具有行为变异额颞叶痴呆临床特征的病例。bvFTD是一种临床综合征，其特点为早期出现、逐渐进展的人格、社会举止、行为（如冷漠、固执、脱抑制和口欲亢进）改变。PSP-F并不常见。梅奥诊所的一项66例尸检证实的PSP病例中只有3例（4.5％）出现bvFTD的行为和人格改变。然而，欧洲一项尸检证实的PSP病例报告表明，在100例尸检证实的PSP病例中有12例出现FTD症状，患病率较高。 PSP小脑共济失调型 PSP-C是一致罕见的临床表型。患者在出现PSP-RS的主要特征如扫视运动障碍和跌倒以前，其首发和主要症状为小脑共济失调。日本早期研究报道的22例中有3例患者为PSP小脑共济失调型；梅奥诊所的一项尸体解剖研究显示1085例病理证实的PSP病例中仅有5例PSP-C患者，其中4例临床误诊为多系统萎缩C型。这四例患者中，PSP-C的临床特征与多系统萎缩C型的临床特征相似，但并不具有满足多系统萎缩诊断标准所需的自主神经功能。由于在没有尸检病理证据的情况下PSP-C 的诊断困难，并且与PSP-C 相比，共济失调更常提示神经系统退行性疾病，所以该表型并没有被纳入新版 MDSPSP 诊断标准中。 PSP混合病理改变型 尽管 PSP 标志性神经病理特征与临床特征之间存在强关联性，但是研究者逐渐认识到一部分患者可能同时存在会影响其临床表型的其它神经病理改变。 神经病理改变 PSP的美国国立神经系统疾病与脑卒中研究所病理诊断标准在1996年发表，要求在基底神经节和脑干中存在神经原纤维缠结或神经纤维丝（由tau蛋白组成）或两者同时存在。镜下特征包括神经元丧失、神经胶质细胞增生、神经原纤维缠结、神经纤维丝、簇状星形胶质细胞和少突胶质细胞螺旋体。 遗传学 MAPT基因多态性和单体型 与PSP风险最密切相关的位点是微管相关蛋白（MAPT）基因。遗传研究，包括全基因组关联研究已经确定了影响PSP风险的倒位基因多态性和单倍型MAPT多态性（图3）。 MAPT H1 / H1单倍型载体在PSP的优势比（OR）为5.5，高于APOE ε3/ε4基因型，作为阿尔茨海默病的危险因素的OR。由H1单倍型赋予的PSP风险的基本分子机制尚不清楚。罕见的编码MAPT变体（152A→T）可改变微管组装，并且是PSP和额颞叶痴呆的强风险因素。 图3：MAPT位点，其病理突变和tau蛋白异构体。位于染色体17q21上的MAPT位点作为两个主要的单倍型存在，称为H1和H2。大多数人都有H1 / H1单倍型。产生进行性核上性麻痹表型的突变显示为橙色盒子。 MAPT基因的外显子2、3和10的选择性剪接产生在人脑中表达的编码的tau蛋白的六种同种型。含有由外显子10编码的氨基酸的4个微管结合结构域重复的增加与进行性核上性麻痹和皮质基底节变性有关。在健康成人和阿尔茨海默病患者中存在3重复和4重复tau的相等比例。表明用于CSF tau测定中的单克隆抗体（tau12，HT7，BT2和tau5 / AT120）的结合位点。 MAPT基因突变 PSP是一种散发性疾病，但非常罕见的家族性PSP已有描述；在一个纳入172例PSP-RS患者的研究中，有12例（7％）满足常染色体显性遗传模式的标准；然而，这一发现在随后的研究中并未观察到。尽管在大多数家族性病例中尚未确定致病突变，但MAPT基因突变已被确定在几个常染色体显性遗传模式家族性PSP中确定为致病的基因突变，其中包括一些病理证实的PSP家族。值得注意的是，大多数这些突变位于外显子10及其剪接调控区（图3）。不溶性4重复tau蛋白沉积是PSP病理学的特征，因此增强MAPT外显子10中剪接的突变可能通过增强4-重复tau同工型的产生来促进疾病的发生。 生物标志物的进展 MRI 中脑萎缩和小脑上脚萎缩是PSP-RS与其他帕金森综合征的鉴别依据。一项纳入病理证实的PSP、多系统萎缩、帕金森病、皮质基底节变性和匹配的健康对照组的队列研究显示，蜂鸟征和牵牛花征对PSP均具有100％的特异度，但灵敏度较低（蜂鸟征为68.4％，牵牛花征为50.0％）。另一项包括病理证实的PSP患者的队列研究发现，MRI帕金森综合征指数（MRPI）对PSP-RS具有100％的灵敏度和99.2%-100.0％的特异度。根据常规MRI计算的脑桥/中脑比值对于病理证实的PSP的诊断具有较高的特异性和敏感性。此外，有研究发现静息态功能核磁也可作为 PSP 潜在的影像诊断标志物。 PET 4R-tau蛋白病的18FDG-PET影像检查显示额叶皮质、尾状核、中脑和丘脑呈低代谢。Tau-PET成像的发展为PSP tau蛋白的聚集和沉积的在体检测和定量提供了机会。虽然Tau-PET 特异性示踪剂检测在痴呆研究中深入，但其在 PSP 中的研究应用仍缺乏有力证据。既往的数据提示，AV1451与PSP患者的尸体解剖组织切片中的4R-tau结合较弱。据报道，还有其他几种新型选择性tau示踪剂（包括11C-PBB3）在PSP患者中可与tau结合，但目前证据尚不足以评判其潜在用途。 CSF和血液生物标志物 有几项研究试图通过检测 PSP 脑脊液标记物来提高其诊断率，但均未经过病理证实。与 AD 脑脊液表现不同，PSP 患者脑脊液 p-tau,t-tau 浓度较正常对照组浓度不变或减低。几项CSF研究显示，与健康对照、帕金森病、帕金森病痴呆和路易体痴呆相比，PSP患者的神经丝轻链浓度增加5倍，但与CBS和多系统萎缩相比改变无显著差异。在多中心PSP临床试验中，唯一随时间推移进行演变的CSF生物标志物是神经丝轻链浓度。目前已经能够可靠地检测血液中的神经丝轻链浓度，并且研究显示与年龄匹配的健康对照和帕金森病患者，PSP-RS患者的血浆神经丝轻链浓度升高。 生理标志物 PSP-RS的主要特征之一为患者垂直扫视减速和减幅的程度比水平扫视更加严重，且可鉴别尸检证实的 PSP 与其他疾病。此外，视网膜光学相干断层扫描是PSP的另一个有希望的生物标志物，但仍在研究的早期阶段 治疗措施 PSP-P患者通常早期左旋多巴治疗有效，以及少数PSP-RS患者也显示有效；然而，这种获益在大多数情况下是短暂的，并且无法延缓疾病的进展。物理治疗是有所帮助的，可改善临床评估量表的评分。肉毒杆菌毒素注射可能对眼睑睁开失用有效。几项随机安慰剂对照临床试验，纳入小样本的PSP-RS患者（表2）；然而除了辅酶Q10以外无其它临床试验显示治疗有效。对于辅酶Q10，在一项小型、为期6周的研究中显示出轻度的症状改善，但在另一项为期12个月较大型研究且未显示有效。在PSP-RS患者中尝试应用脑桥核-深部脑刺激治疗，然而并没有观察到明显的治疗效果，并且有严重副作用。 随着PSP发病机制的认识逐渐深入，针对tau或线粒体功能障碍的疾病修饰治疗临床试验逐渐兴起，其中三项临床试验显示出可能的轻度至中度的疾病修饰作用。利鲁唑的NNIPPS研究、tideglusib的2期临床试验以及davunetide的2-3期试验这三项临床试验均显示主要或次要结局指标的改善。但这些研究也存在一定局限性，如没有使用生物标记物反映其药效学作用。 针对Tau蛋白功能丧失的治疗 使用微管稳定剂治疗PSP的理由是基于这些药物可以代偿由tau功能丧失引起的微管功能障碍的概念（图4）。目前已经研发了几种微管稳定药物，其中3种已经进入神经退行性疾病的临床试验。 Davunetide是一种具有微管稳定作用的8肽，在tau蛋白病的转基因小鼠模型中显示获益。然而，一项PSP-RS的大型临床试验显示没有显示疗效。TPI-287是一种新型的可通过血脑屏障的紫杉烷，已经进入AD、PSP和淀粉样蛋白PET阴性的 CBS的1期临床试验（表2）。 图4：进行性核上性麻痹的潜在治疗靶点。目前有三种干预策略正在研发当中：（1）用反义寡核苷酸或剪接调节剂调节MAPT基因表达；（2）tau蛋白翻译后修饰的调节，包括磷酸化、乙酰化和O-GlcNAc修饰；由UPS和自噬途径降解；UPR的调节。（3）通过反式突触途径或由小胶质细胞介导抑制tau的扩散。调节炎症反应可能会改变tau病理。GSK =糖原合酶激酶；P300 =乙酰基转移酶；UPS =泛素蛋白酶体系统；UPR =未折叠蛋白反应； NFTs =神经原纤维缠结；MAPT =微管相关蛋白。 针对 tau 蛋白毒性的治疗 Tau蛋白在细胞间扩散类似于朊病毒的播散方式，提示使用抗tau抗体阻断tau的病理性扩散可能是tau蛋白病治疗的可行方法（图4）。通过抗 tau 蛋白单克隆抗体所获得的被动免疫不仅抑制了 tau 病理的进展，同时改善了 tau 蛋白转基因小鼠的认知功能和运动功能。两个N末端tau引导的单克隆抗体BMS-986168和Abb-8E12目前已进展到PSP的2期临床试验（表2）。抗tau表位的活疫苗接种目前正在研究，并且有两种tau疫苗进入临床试验，分别是AADvac1和ACI-35。 以 tau 聚集和 tau 蛋白翻译后修饰为靶点的的小分子制剂 在PSP中，tau聚集形成神经原纤维缠结和神经纤维丝。因此，抑制tau的组装和分解是潜在的治疗方法。亚甲基蓝衍生物，特别是LMTM在AD和bvFTD已进入3期临床试验，然而有两项试验结果均为阴性，这对LMTM在PSP治疗中的潜在作用提出疑问。 tau的过度磷酸化是一种翻译后修饰调节，历来都是药物开发的重点（图4）。在体外抑制糖原合成酶激酶3（GSK-3）可降低tau磷酸化，因此GSK-3可能是治疗PSP的治疗靶点。然而，GSK-3抑制剂tideglusib在PSP的2期临床试验显示无效；一项lithium的临床试验，假设通过类似的机制产生治疗作用，但由于耐受性差而被停止。有几项研究表明，可溶性tau蛋白的乙酰化可能先于过度磷酸化进行，并且抑制该乙酰化过程可能是潜在的治疗策略。硫酸钠（一种tau乙酰化抑制剂）已进入PSP的1期临床试验（表2）。 反义寡核苷酸和剪接调节剂 下调tau基因表达可能通过抑制tau毒性形式的累积，对tau蛋白病是有益的。通过反义寡核苷酸或剪接调节剂实现 3Rtau 与 4Rtau 比例标准化是一种可行的治疗方法。鞘内使用反义寡核苷酸已经用于具有SOD1突变的肌萎缩性侧索硬化患者的临床试验中，并且在将来可能在PSP中使用类似的给药方法。 结论和未来发展方向 PSP尚无有效的治疗方法。然而在过去十年中，对PSP的病理生理过程的认识逐渐深入，在新药的研发和临床试验方面取得了丰硕的果。神经病理和遗传学研究显示，tau蛋白在PSP发病机制中具有重要作用。最新的MDS-PSP诊断标准引入了PSP提示症状期的概念，以及PSP的各种临床表型，扩展了PSP的疾病谱。目前报道的几种生物标志物可能有助于PSP的鉴别诊断和新兴治疗方法的疗效评估。目前有多个临床试验即将开展，为有效治疗PSP提供了良好前景。由于tau病理改变也是阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病的核心病理改变，因此若针对tau蛋白的靶向治疗对PSP有效，相信对其他神经变性疾病亦同样有效。 还有很多问题亟待解决。虽然遗传学、细胞生物学和神经病理学研究为我们认识PSP和其他tau蛋白病的提供了很多线索，但其具体的发病机制还不完全清楚。 Tau病理的跨细胞转运假说具有重要的治疗意义，但目前的证据尚未得到证实，难以令人信服。此外， tau病变的临床前期如何进展至临床期目前仍不清楚。 临床医生仍然面临重大挑战。仍有许多患者不能得到早期诊断，及时有有效干预的治疗措施也将严重限制治疗的疾病修饰作用。虽然最新诊断标准可能有助于早期诊断，但仍然有必要的建立可靠的生物标志物用于早期诊断和鉴别诊断。生物标志物的发展有利于临床试验在疾病早期阶段予以干预措施，早期干预最有可能使患者获益。生物标志物的有效性需要在尸检证实的病例中进行验证。 Tau蛋白的PET影像检查是一种很有前景的潜在生物标志物，但尸检显示该示踪剂对tau的亲和力低，其有效性令人质疑，尚不能被广泛使用。 大型、多中心临床试验已经在PSP-RS患者中开展，但PSP仍然是罕见的疾病，如果几个tau治疗试验发展到后期，那么符合入组条件的患者数将无法满足大型临床试验的需求。因此，需要对PSP患者、患者家属、研究人员进行认真规划和密切合作，以确保这些临床研究取得成功。此外，确保临床试验结果、研究数据和生物样本能得到快捷共享也将是促进PSP治疗试验发展的关键。 参考文献： 1. Advancesin progressive supranuclear palsy: new diagnostic criteria, biomarkers, andtherapeutic approaches. Lancet Neurol. 2017 Jul;16(7):552-563 2. 郜丽妍，隋轶. 重磅：进行性核上性麻痹的诊断新标准和治疗新策略. 神经时间，2017-07-03. |
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