胃肠肿瘤专场1本专场由上海同济大学附属东方医院李进教授和北京大学肿瘤医院沈琳教授担任主持。北京大学肿瘤医院张小田教授解读胃肠领域的两项研究进展，中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授进行专家述评。 Abs 4014 尼莫单抗加或不加伊匹单抗治疗晚期/转移性化疗难治性胃、食管、食管胃交界部癌：CheckMate032研究深度解读：张小田教授 背景：ATTRACTION-2 III期临床研究显示，亚洲患者中既往接受过二线以上治疗的胃、胃食管交界处肿瘤，尼莫单抗相对安慰剂组显著提高总生存：一年以上患者生存率分别为27% vs. 11%，HR=0.63；P<0.0001。此外，CheckMate032 I-II期研究提示，尼莫单抗单药或联合伊匹单抗在西方人群中获得令人鼓舞的疗效。在此更新展示CheckMate032研究的长期存活率，有效性和安全性数据。CheckMate032研究的研究设计如下图所示，主要终点为ORR。
主要研究终点ORR，NIVO1 IPI3组最高，为24%。
专家评述黄教授回顾了晚期胃癌免疫检查点抑制剂治疗的研究进展：抗PD-1抗体用于胃癌已进入免疫治疗时代，派姆单抗与尼莫单抗疗效类似，东西方人群疗效相似，尼莫单抗和伊匹单抗联合有更好的疗效，但毒性有增加。目前，抗PD-1抗体已经进入到了更前线治疗的探索，一线、二线、辅助治疗中均有Ⅲ期在研研究。PD-1抗体与其他药物的联合治疗是目前的热点，如与抗血管生成药物，其他免疫检查点抑制剂或激活剂，TKI及表观遗传药物联用。寻找最佳生物标志物仍是关键，潜在的标志物探索包括：MSI，突变负荷，PB T细胞Profile，PD-L1表达等。 Abs3507在结直肠癌肝转移患者中前瞻性随机研究（FOXFIRE）一线选择性内放射治疗（SIRT）的总生存率分析背景：SIRT将数以百万计钇-90标记的树脂微球直接注射在原发或继发性肝肿瘤供血血管中，2002年获得FDA批准用于无法切除的肝肿瘤。结直肠癌患者的阿甘转移发生率较高，全球每年诊断为结直肠癌的患者大约100万，40-50%的患者会发生肝转移。SIRT加FOLFOX化疗方案的安全性可接受，作为一线治疗提高了肝转移的局控。本研究综合分析了3项前瞻性随机研究（SIRFLOX，FOXFIRE和FOXFIRE Global）共1103例患者的总生存数据。关键入组标准：结直肠腺癌，肝转移灶无法切除，适合接受全身化疗作为转移性结直肠癌的一线治疗，WHO身体状况评分0-1分，局限性肝外转移，可存在原发病灶，无腹水、肝硬化、门静脉高压症。治疗计划和研究流程图如下，主要研究终点为总生存期（随机至全因死亡时间）。
肝脏特异性无病生存时间对比，影像学显示首个肝内进展风险，FOLFOX方案 SIRT治疗组显著低于单纯化疗组；而首个肝外进展或死亡风险，单纯化疗组累积发生率更低。
专家评述黄镜教授指出，临床研究设计和实施对研究的结果起重要作用。SIRT联合FOLFOX一线化疗并未改善肠癌肝转移患者的OS或PFS；增加SIRT能使肝内病灶的PFS和反应率显著提高；但FOLFOX＋SIRT组毒性更高，尤其是血液毒性；FOLFOX＋SIRT组患者较少接受贝伐珠单抗和后续的全身治疗；右半肠癌的肝转移患者SIRT治疗有更多获益，值得在其他试验中作为进一步探索。 胃肠肿瘤专场2本专场由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授担任主持。中山大学肿瘤防治中心的陈功教授解读三项研究进展，浙江大学邵逸夫医院的潘宏铭教授进行专家述评。 Abs LBA1：IDEA研究：III期结肠癌患者术后奥沙利铂为基础辅助化疗时间（3个月或6个月）的前瞻性汇总分析深度解读：陈功教授 背景：2004年MOSAIC研究确立了含奥沙利铂六月方案为Ⅲ期辅助治疗的标准方案。但后续发现奥沙利铂是具有剂量累计的神经毒性，接受6个月的FOLFOX方案治疗的患者，约12.5%有3级以上神经毒性。如果能缩短治疗时间，同时不降低疗效，那么对患者和卫生保健资源均可以带来获益。 IDEA的研究设计如下，汇总分析全球12个国家，开展的6项独立、设计相似的临床研究。
研究结果显示，治疗依从性上，3月组较6月组完成比例明显提高。毒性比较，3月组也较6月组3度以上神经毒性明显降低（FOLFOX组：3% vs 16%; CAPOX组：3% vs 9%）。 主要研究终点修改的意向性人群（mITT人群）DFS比较，3月组的3年DFS较6月组少0.9%（74.6% vs 75.5%; HR=1.07；95% CI：1.00-1.15）。
主要研究终点DFS的HR下限刚好落在1.0上，上限跨过1.12，结果为“非劣效未达成”。
来自IDEA合作者的考量：临床治疗决策中应考虑不同疗程DFS潜在损失和减少（神经）毒性之间的权衡；虽然3年DFS是总生存的有效替代终点，仍需要长期总生存数据来充分证明这一结果；由于每个IDEA试验组中使用CAPOX方案的患者比例不同（0-75%），方案疗程的交互作用可能导致在各个研究组观察到不同的结果。 陈功教授针对IDEA研究带来的临床启示进行自己的点评：陈教授指出，1990年之前，结肠癌患者应用5-FU化疗需持续12个月；到了1998年，又有循证医学证明5-FU方案持续6个月与12个月等效，改变了标准方案持续时间。后来，5-FU单药3个月证实劣效于6月，确定了6月5-FU辅助方案为标准方案。2004年，奥沙利铂的加入，进一步使患者生存获益，但是当时的研究设计是想当然的联合5-FU进行6个月治疗。IDEA研究之前，从来没有一个随机对照研究关注过奥沙利铂在辅助化疗中的最佳疗程问题。直到2007年IDEA研究启动，才有了今年ASCO上的结果。该研究结果虽整组分析未达到主要终点，但是足够临床医生引起重视。对于化疗方案之间疗效的差异尚需进一步的研究证实，在中国也需要验证性试验。而FOLFOX方案的耐受性较CAPOX更好，这也是IDEA研究可能造成选择偏倚的原因之一。对于Ⅲ期肠癌来说，既往治疗模式是相同的。IDEA研究开创性的表明，根据危险分级的不同，辅助治疗模式也应该存在差异。但是根据IDEA研究分层为高危组的人群中，T1-2N2的患者生存率较高，是否危险分层可以做出进一步改进也有待深思。最后，陈教授认为，IDEA研究将会改变他个人的临床实践，以后III期结肠癌的辅助化疗将采用“危险度 耐受性 治疗意愿”的个体化治疗模式。
潘教授首先回顾了结直肠癌术后辅助治疗的主要发展历程，现阶段指南推荐辅助化疗的时间为6个月（因现有的氟尿嘧啶为基础的辅助化疗在临床研究中多采用6个月方案），但24周含奥沙利铂辅助方案的依从性欠佳，实际完成治疗的患者仅占70%，神经毒性明显。IDEA研究室迄今为止最大规模探讨辅助性治疗时间的前瞻性临床研究。目前，关于IDEA研究存在一些争论：IDEA研究的Pooled分析没有达到主要终点；目前公布的信息尚不完整；FOLFOX与CAPOX选用非随机，疗效差异不同确定，需进一步验证；对高／低风险复发比较是post hoc分析，pooled分析是一组异质性独立的组合；此外，研究没有排除MSI-H患者。未来，III期结直肠癌应该怎样进行危险度分层？可以根据化疗敏感性和预后进一步研究。 原发肿瘤部位是独立于分子特征的转移性结直肠癌患者的生存预后因素：CALGB／SWOG 80405（Alliance）分析CALGB／SWOG 80405的研究设计如下图。
专家述评共识分子分型（CMS，采用CRC Nanostring panel进行明确定义）可将80405研究中的患者分为4个亚型，不同CMS亚型显示出OS和PFS的显著差异。对比左右半结肠各亚型的比例发现，右半结肠癌CMS1比例较高，而左半结肠癌CMS2比例较高，如下图。这一分析提示，CMS分型是强预后因素，接受贝伐珠单抗的CMS1患者较接受西妥昔单抗的具有显著更长的OS及PFS；接受西妥昔单抗的CMS2患者较接受贝伐珠单抗的具有显著更长的OS。但对于基于CMS分型对疗效评估，80405研究和FIRE3研究的结果有很大差异，CMS亚型是否可评估疗效，有待进一步研究证实。
BRAF V600E突变存在于7%的转移性结直肠癌患者中，其与侵袭的生物学行为，生存期短及对标准化疗反应差相关。BRAF V600E突变可导致MAPK信号通路的持续激活。威罗菲尼是BRAF V600E特异性抑制剂。研究设计如下图所示。
结果显示，威罗菲尼 西妥昔单抗 伊立替康组对比西妥昔单抗 伊立替康组，3-4级的贫血，中性粒细胞减少和恶心的发生率更高。但威罗菲尼 西妥昔单抗 伊立替康组的PFS和ORR均显著优于西妥昔单抗 伊立替康组，见下图。
最后，陈功教授对本研究进行个人点评：BRAF突变型mCRC患者预后极差，需要高强度的治疗，目前的临床标准治疗为FOLFOXIRI ／-Bev（TRIBE研究的OS达20个月），SWOG S1406研究开启了精准医疗新篇章，未来这类患者的标准治疗为：BRAF抑制剂 EGFR抑制剂。 专家述评这一研究是靶向BRAF突变晚期结直肠癌治疗的首个阳性研究；VIC方案可以延长PFS，且不良反应可耐受。对BRAF突变患者今后的治疗指明了方向：可考虑化疗联合双靶向治疗；有必要进行III期研究验证结果。未来，这一方案能否前移至一线治疗？值得期待。 最后，潘宏铭教授提出了mCRC患者基于共识分子分型伞式研究的展望。
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共入组160例患者，NIVO 3组，NIVO1 IPI3组和NIVO3 IPI1组的患者分别为59例，49例和52例，三组患者的基线特征均衡。值得注意的是，3线或以上治疗的患者比例，3组分别为495，46%和38%。
靶病灶最佳退缩情况如下图，无论患者的PD-L1表达水平，均观察到客观缓解；PD-L1表达与ORR有相关性。
3组的无进展生存期和总生存期如下所示。
进一步分析，PD-L1不同表达水平患者的总生存情况，发现PD-L1表达和OS无关。
治疗相关不良事件总结如下，3-4级不良事件的发生率在NIVO1 IPI3组较高，为47%。
结论：尼莫单抗加或不加伊匹单抗治疗对于化疗难治性消化道肿瘤患者具有临床疗效，并且与PD-L1状态不相关；安全性评估与先前报道一致，尼莫单抗加或不加伊匹单抗治疗进展期食管胃结合部肿瘤的研究已进入三期临床。
两组患者基线特征均衡，化疗联合SIRT组未接受SIRT治疗的患者比例为8.5%，主要原因为临床症状恶化，异常血管解剖／肺分流等。主要研究终点OS两组无统计学差异，
结论：在仅肝脏转移或肝脏转移占主导的转移性结直肠癌患者的一线FOLFOX方案中加入SIRT没有改善OS或PFS；SIRT显著提高肝脏特异性PFS和影像学反应率；FOLFOX方案 SIRT治疗组中毒性反应较高，尤其是血液学毒性；FOLFOX方案 SIRT治疗组患者较少接受贝伐单抗治疗，较少接受后续的全身治疗；另有数据显示原发灶位于右侧的肝转移肠癌患者可能从SIRT治疗中获益。
