急性卒中rt-PA溶栓方案选择

吴海香 2017-07-23

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一、引言

治疗急性缺血性脑卒中最重要的目标是减少从脑卒中发病到溶栓治疗之间的时间间隔。现有的临床随机试验结局并不能帮助筛选出哪类患者能从溶栓治疗中获益，卒中严重程度、高龄、心血管风险因素或MRI结局均不是有效预测因素。

为了及时发现、分诊、诊断和治疗急性脑卒中，我们需要一个有效的诊治方案来优化多学科合作的综合救治流程。这一方案将会确保所有关键性的检查措施不会被延误。

按照基本的方案，首先要在1～2min内明确患者的生命体征（气道、呼吸和循环）平稳。随后，团队要确定缺血性脑卒中的诊断。事实上，类似卒中发作要比真正的卒中更为常见，比例大约是5∶1左右^［¹^］，这就要求有一个熟练高效的操作流程来迅速排除类卒中发作，如常见的Todd麻痹、短暂性脑缺血发作（TIA）、癔病、偏头痛和腕管综合征等。

没有时间去开展所有的检查，故而临床经验和判断尤为重要，100%确诊是不可能完全达到的。

首要目的是排除那些可能在rt-PA溶栓治疗后发生严重出血的患者。多个临床试验已经证实对不存在溶栓禁忌的患者行溶栓治疗的临床获益远大于风险。所有的上述环节需要在医疗机构的卒中团队中完成，类似于急救团队，采用演练、过程监测和信息反馈等措施来持续改善医疗水平。

二、缺血性脑卒中溶栓治疗方案的历史和原理

当前，rt-PA溶栓治疗急性脑卒中的方案已经在多种不同临床情况下得到广泛的验证。违背方案必须特别慎重，因为部分而非全部的研究已经显示违背方案将会导致不良结局^［^2-4^］。随着临床试验，溶栓指南也在逐步更新^［^5-12^］。对治疗方案的每一步，都有一组研究者对之进行临床有效性验证。完成了特别的试验以确定rt-PA的最安全和有效的剂量（见《急性卒中溶栓治疗》第3、4、5、6章）。

方案的最终版本与FDA批准的药品说明书一致，主要依据是NINDS的研究结果。NINDS卒中试验的研究者在1995年12月发布了美国脑卒中溶栓治疗的研究结局^［¹²^］。患者在脑卒中症状出现的3h内按0.9mg/kg的剂量接受了rt-PA溶栓治疗。该研究对溶栓前的血压管理有严格的限制，对于血压持续超过185/110mmHg需要积极降压治疗的患者，不得溶栓治疗。

随后对接受溶栓治疗的患者进行亚组分析，所有患者不论其年龄、脑卒中严重程度和脑卒中类型，都从治疗中获益。这一系列试验中的溶栓治疗方案成为了后来制订溶栓指南的基石，这些研究大大推进了临床使用rt-PA溶栓治疗缺血性脑卒中的进程。

三、患者的选择和治疗方案

NINDS试验结局发表不久，美国神经病学学会和美国心脏协会就发布了使用rt-PA治疗急性缺血性脑卒中的实践指南^［¹³^，14^］，并开始了不断的更新过程^［^15-18^］。任何实施溶栓治疗方案的临床医师都应该认真学习这些指南，继续医学教育课程也有帮助。

互联网上有成堆的信息可以供医生们学习，医生们可以此来获取更新的方案和指南，并掌握治疗的方法、指南、医嘱样本及相关的总结等。除此之外，许多卒中研究中心都在其官方网站上发布了他们的医嘱和方案。这些网站都能从下面的表格（表14.1）所列出的网址中进入。

在第一次使用任何溶栓药物治疗缺血性脑卒中之前，所有医生都应该通过模拟情景的角色扮演来夯实处理临床问题的能力，这一情景中应该至少包含急诊室护士、药剂师和放射科医师各一名。与此同时，医疗服务系统也需要做出相应改变，为急性脑卒中患者打开一条绿色通道，做到疾病的早期发现、迅速分诊、尽快诊断和及早溶栓治疗。

为了鼓励医疗系统积极地响应脑卒中治疗指南中推荐的内容，脑发作联盟（BrainAttack Coalition）的志愿者团队和专家团队联合发布了分别设立初级卒中中心和高级卒中中心的建议。这一建议被认证医院和公共卫生机构的美国联合委员会所采纳^［^19-21^］。

疑似脑卒中患者必须尽早得到确诊和及时治疗。理想状态下，通过美国卒中协会（AmericanStroke Association）和国家卒中协会（National Stroke Association）等大型志愿性健康组织坚持不懈地对公众进行的卒中科普知识教育，旁观者或目击者应能在第一时间识别出脑卒中。

考虑到无医学背景的普通人难以通过公众教育完全掌握复杂的脑卒中临床表现，一些机构（脑发作联盟、国家卒中协会、美国心脏协会）协助制订了一系列脑卒中症状的简易识别量表来帮助旁观者早期识别脑卒中，并及时寻求医疗帮助。

患者可能由院前急救人员（医疗辅助人员和急救医学技术员）进行初步检查，并开展一系列的处理措施（见《急性卒中溶栓治疗》第14章）^［²²^］。患者可能由救护车或是家人开私家车送到医院急诊室。无论什么情况，下一步就必须是激活卒中编码系统。

在某些社区，尽快需要在场的医务人员通过广播通知卒中团队。卒中团队应该随时准备好接纳急诊脑卒中患者。在繁忙的神经科诊所，这种有准备性体现在排班表上，以利于快速响应。在有医院医生的医学中心，最好是由神经科医生对急诊医生和医院医生进行培训以使其能够完成编码卒中的前期工作。在卒中团队达到之前，急诊室成员就必须开始编码卒中救治的方案。护士在没有医生授权的情况下启动标准化医嘱可以加促这个过程。

第一步是要明确脑卒中的起病时间。这一点至关重要，因为在卒中发病的3h内采取溶栓治疗的效果最好^［²³^，24^］。医生要在估计发病时间时，对各种二手信息非常敏感，特别是其他目击者提供的信息。很多情况下，接诊医生需要电话联系家人或现场以便能从直接目击者处获得足够的起病详情。

询问的问题包括：

什么时候发病的？

您最先发现到了什么？

若患者是在发病后才被发现，那么最后一次见到患者正常是什么时候？

通常有效的方法是使用由辛辛那提卒中团队提出的“时间锚”方法：找到一个有明确时间的事件，如某档电视节目播出的时间或者拨打急救中心电话的时间，然后再将卒中发生时间与该事件相联系^［²⁵^］。若患者是醒后发现症状，那么发病时间将被确定为入睡时间或者最后一次醒来正常的时间。

仔细考证发病时间固然重要，但我们也不能忽视一个问题，往往在回忆亲密的家人或朋友的过往时，大家的陈述可能会过分渲染或夸大一些信息。尤其在人们回忆一些不愉快的事情时，会趋向于这样去描述一个悲剧：哦，你提到这件事，我正好想起来，他昨晚上一直感觉很不好。我们还会经常听见“我觉得她昨天晚上表现得和平时不太一样”的表述。每当这样的情况出现的时候，医生需要继续追问患者情况，比如是否有肢体无力、是否有言语功能障碍等。除非确定患者有明确的病理性神经系统症状，否则前文中的“模糊表达”将不能用作确定起病时间的证据。

确定了起病时间，接下来需要简单地采集一下既往史。一个详细的现病史和系统回顾可以在急诊处理结束后获得。早期需要采集的既往病史包括卒中危险因素，特别要关注心源栓子的来源。必须了解用药情况，特别是阿司匹林或华法林等抗栓药物。

采集完病史，需要做一个简单而全面的体检来发现急性脑卒中相关的神经系统异常体征，而耗时较多的精神系统检查和感觉检查可放在稍后进行。该过程的核心目的是证实存在局灶体征并通过检查来初步定位闭塞的血管。

同步地，需要开展特异的实验室检查以便于及早发现一些情况，如疑似卒中的低血糖或治疗禁忌的PT时间延长。标准的医嘱应包括所有的检查，详细清单见表14.2、表14.3和表14.4。需要常规行12导联心电图，因为约5%的脑卒中患者在发病时会同时发生急性心肌梗死。最后，患者需要接受头颅CT或MRI检查以排除脑出血的可能。

因为时间至关重要，故以上检查的顺序可根据需要做适当调整以节省时间。卒中团队的医生需要随时跟进患者的状况并相应地按照具体情况对检查顺序做相应调整。比如在患者还未接受心电图检查时，CT室已经空闲，可先行头颅CT检查，再做心电图检查。

最常见的时间延误发生在标本或患者的运送环节。神经科医师很少担心这方面的问题，但在对多个临床中心的脑卒中团队做分析时，我们发现了这一不容忽视的问题。医生必须确认由卒中团队申请的急诊检验标本由专人尽快送至检验科。

一些大型的临床中心要求必须由专职护工将患者转运至影像科，其实这一过程有可能会延误时间。按照经验来说，由卒中团队中的医护人员亲自将患者送至影像科，往往能更快得到检查结局。

溶栓治疗启动前，血压必须在185/110mmHg以下，可以使用温和的降压药（如拉贝洛尔），如血压无法良好控制，则不能溶栓。最近，尼卡地平控制血压被美国心脏协会写入他们的指南^［¹⁸^］。这一钙离子拮抗剂可以在轻微降压的同时起到神经保护作用^［²⁶^］。

一旦溶栓治疗启动，必须使用积极措施将血压控制在上述标准以内。详尽的实验研究已证实控制差的急性高血压会大大增加脑出血的风险^［²⁷^，28^］。通过对NINDS研究分析，降压治疗并未带来危害，近期的研究也证实了这一结论^［²⁹^］。溶栓后的患者需要转入病房进一步观察，频繁地评估生命体征和反复的神经系统专科查体。

急性脑卒中溶栓治疗的选择标准见表14.5，该标准基于NINDS研究，并做了少量改动。标准的基本出发点是患者的安全性，其中一些限制条件可能显得过于谨慎。医生若试图适当放开适应证开展溶栓治疗，一定要考虑周全并与患者本人及家属进行充分沟通。同时，应该详细记录偏离此标准的原因。举例，一位医生可能认为一位血小板计数为95 000的患者可以耐受溶栓治疗，这一判断可能是基于相当多的临床经验，这一思考的过程和结局需要记录在案。另外，医生必须征得患者及家属的同意，向他们详细告知偏离标准治疗流程可能带来的获益和风险，并做好书面记录。很多文献已经报道在一些具有丰富临床经验的卒中中心为存在限制性条件的患者成功实施了溶栓治疗^［²^，4^，30^，31^］。

通过对现有临床数据进行亚组分析，研究者们尚未能确定哪一类患者最可能经溶栓治疗获益，也无法确定哪一类人群更容易出现溶栓后出血^［¹⁰^，11^］。所以，表14.5给出的选择标准就是最佳的溶栓患者选择标准。

方案往往建议对卒中症状快速好转的患者暂停rt-PA溶栓治疗。但是这一模糊的规定在一定程度上也会导致一些本可以从溶栓中获益的卒中患者错过最佳治疗时间^［³²^，33^］。包括参与最初临床试验专家在内的一个工作组推荐原本符合rt-PA溶栓标准的患者应该持续监测至前期准备完成即将行溶栓之时。若在准备注射时，患者的情况明显好转达到非致残性程度，可暂停溶栓治疗。若非如此，应毫不犹豫地实施治疗。等待观察症状是否会持续改善是没有意义的。

致残性异常体征包括以下任何一种：完全的同向偏盲、严重失语、视野或感觉缺损、无法持续对抗重力、NIHSS评分大于5分以及任何患者或医师认为可能导致严重后果的情况。这一建议，并不是主张完全将NIHSS评分小于6分的患者排除。事实上，很多由于某一单一症状而诊断为脑卒中的患者其NIHSS评分仅为1～2分，但这一症状可能导致后续明显不良反应，这种情况下，可考虑给患者行溶栓治疗。目前的研究结局并未提示NIHSS评分与rt-PA溶栓治疗效果具有相关性^［³⁵^］。主诊医生必须明确，因为犹豫不决而延误溶栓时间对患者而言很可能是弊大于利，一旦确定选择溶栓治疗，应尽快开始^［³²^，33^］。

rt-PA的使用剂量为0.9mg/kg，其中10%的剂量在治疗开始的1min内静脉推注，余下90%剂量在1h内持续输注。可在给完推注剂量后审核凝血功能（血小板计数、血球压积、PT、APTT等），也就是说，除非已经明确患者正在服用华法林或有发生血小板减少症的风险，否则推注剂量不应推迟至实验室检查结局出来后才给予。

在持续给药期间，患者血压必须严格控制在185/95mmHg以下，并定时行神经系统专科体检评估疾病的进展情况。在这1h中，医生可以采集更详细的现病史及做更全面的体格检查，并寻找发生脑卒中的危险因素。必要时，可以完善颈动脉和椎动脉B超、心脏彩超。药物输注结束后，患者需要在卒中病房内留院观察对治疗的反应及可能的并发症。

一系列的研究组最近发表的数据显示基于社区的神经科医师可以使用药物，且结局与最早的试验结局一致。最近发表的一个系统回顾总结1996年以来社区医院溶栓治疗的效果^［³^］。

例如，在休斯顿的Chiu医生和同事们发现，在两个社区医院和1个大学医院，出血发生率为7%^［30^］。完全痊愈率为37%，与原始的NINDS临床试验的结局相仿。入院到用药的时间间隔（DTN）平均100min，且在社区医院与教学医院间无统计学差异。一个对389例患者的大型观察结局显示，良好结局比例与NINDS试验相同，而出血率低^［³⁶^］，该研究涉及57个中心，其中有24个教学医院。所有这些报道的社区经验不可避免地存在偏倚，因为它们都无法做到盲法和安慰剂对照。另外，除非是前瞻性收集病例，否则还可能有病例选择偏倚。总之，公正地说，如果严格地遵循NINDS试验的方案，社区医疗机构施行溶栓治疗的结局效果应与大型教学医院没有差异^［⁴^，37^］。

四、溶栓后

一旦开始rt-PA持续输注，患者就应该被尽快转至重症监护病房进一步观察。某些医院专门设有卒中病房，虽然没有重症监护室的设备齐全，但效果也不错。严密监测血压、体温和血糖是必须要做的。虽然缺少针对性的临床试验结局，现有的证据表明脑卒中后血糖升高提示不良结局^［³⁸^，39^］。

强有力的证据显示脑卒中后体温升高的患者的结局不佳^［^40-42^］。现在普遍接受的方案要求溶栓后严格控制血压以减少出血转化的风险^［²⁷^，43^］。其他支持性治疗还包括水化、防止肺炎、预防深静脉血栓和早期功能锻炼以加速康复等。

五、未来策略

很多因素都支持要开发溶栓治疗以外的其他治疗。在NINDS临床试验中，所有被评估的急性脑卒中患者仅有50%能在发病3h内到达医院，原因是目击者和患者都不能有效识别卒中发生的征兆。延迟就医归因于患者、目击者和医疗体系的态度^［^44-46^］。建立健全完善的社区卒中网络，包括组建专业的卒中团队，能在一定程度上缓解这一局面^［^46-48^］。

虽然我们无法预测大众教育的成效，但可以推测肯定有很多的急性缺血性卒中患者在治疗时间窗外就医。神经保护可能是溶栓治疗外减少神经损伤的一个选择，然而，目前为止尚未发现有明确效果的药物。神经保护可能延长安全使用溶栓治疗的时间窗（见《急性卒中溶栓治疗》第1章），但显然越早接受溶栓治疗结局就越好。

目前还不清楚溶栓后脑出血的病理生理学，但看似与发生缺血的脑组织的体积有关^［⁴⁹^］。如果这一结论成立，那么用神经保护剂尽量减少病变的脑组织体积，溶栓治疗的时间窗就有希望被延长。因此，若辅助医疗人员在溶栓治疗的时间窗内发现患者，却无法将患者按时转运至医院接受溶栓，此时现场使用神经保护剂有望通过控制脑组织坏死的范围从而将溶栓时间窗延长^［⁵⁰^］。

毫无疑问，未来的卒中治疗将会是多种药物的联合治疗模式（见《急性卒中溶栓治疗》第3章）^［⁵¹^，52^］，没有一个单一的药物能治愈所有的患者和所有类型的卒中。新的挑战是如何在联合治疗中确定药物类型和使用剂量。在此领域的一个重要限制是验证联合治疗的临床试验很难开展。还需要开展大量的实验来制订评估联合治疗的标准。同时，还需要建立逻辑的有效的策略，因为存在多种、多剂量的联合使用药物^［⁵³^］。