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单抗药物具有靶向性强，副作用小等优势，可以在增强药效的同时减轻病人的痛苦，是患者的福音。然而实际上在众多的患者中，能用上单抗药物的人群却非常少。我们且来看看它的价格：用于治疗血红蛋白尿的依库珠单抗，每人每年需花费近40万美元；用于治疗多发性硬化症的那他珠单抗，患者每年花费5.5万美元；用于治疗转移性结直肠癌的贝伐珠单抗，患者每年花费4.5万美元... 看到这一串高额数字，小编表示写完这篇文章就要默默去吃草健身了，身体是革命的本钱.... 目前生物药价格居高不下，一方面是由于药物研发周期长，研发成本高，另一方面药物的生产技术复杂，且生产过程中的生物反应器，原辅料等被国外垄断，使得购买成本高。因此，对于国内生物制药企业而言，在扩大生产规模的过程中不断发展新技术，尽可能降低成本，才能让更多患者用得起药。此外，随着仿制热潮的高涨，制药企业想要提高竞争力，扩大产能，降低生产成本是关键。成本也可能成为未来生物药企业间竞争的核心因素。因此，对于单抗生产成本COGs (cost of goods)的分析可以为企业有效降低生产成本，提高经济效益提供重要的参考。 规模经济生产规模 VS COGs 生产规模及蛋白表达量是影响单抗生产成本的重要因素。 根据EvaluatePharma的数据，2015年全球销量排名前10位的药物中，有6款是单抗或重组蛋白药物。现有55个上市抗体药物产品，2015年全球销售总额达到916亿美元，近10年年均复合增长率达到31.65%。咨询公司Frost & Sullivan预测，2015年中国的单抗药物市场已经达到72亿人民币，2020年则有望突破200亿。抗体药物市场的快速扩大，同时也对企业大规模生产药物的能力提出了更高的要求。在过去的几十年时间里，蛋白表达水平及生产规模都有了突破性的进展。抗体表达水平从每升0.5g以下上升到了5～10g，甚至更高。在反应器规模上，从单反应器体积500L以下上升到了1000～10000L。生产规模的扩大及生产纯化效率的提高，使得单抗大生产成本大幅度降低。图一呈现了单抗年产量的增加对总COGs及其各组成部分的影响[1]。随着单抗年产量的增加，COGs呈明显降低趋势。尽管大规模生产需要投资更多成本，但年产量增加带来的收入远高于成本投入，因此总COGs仍会随产量的增加而降低。此外，物料在COG中所占比例明显上升，成为主要成本，而人力及间接成本所占比例下降，成为成本构成的次要部分。对于上下游成本构成的影响，随着产能的扩大，下游所占成本逐渐增大，成为主要成本。 图一：单抗年产量对COGs的影响 如果将蛋白表达量的变化也考虑其中，图一的趋势将更加明显。在Kelley提出的模型中也验证了这一结论（如图二）[2]，细胞培养蛋白表达量对COGs影响很大，当蛋白表达量从0.5g/L增至5g/L，COGs大幅度降低，且主要来源从上游细胞培养转至下游纯化。 图二：蛋白表达量对COGs的影响(6x15000L反应器模型) 相较于小规模生产，大规模生产的规模经济以及较低的质控成本使其具有更多优势。 上游工艺流加式VS连续灌流式 近年来，单抗生产上游工艺中常用的两种细胞培养模型：流加式以及连续灌流式。其中，流加培养是细胞培养的主流工艺，那么新兴的连续灌流工艺是否更低成本，企业在实际生产中该如何选择？ 流加式培养 流加式细胞培养操作相对简单，根据细胞对营养物质的需求，设计连续流加浓缩营养物，使细胞持续高密度的生长，整个发酵过程中没有培养基流出。 灌流式培养 灌流式培养是把细胞和培养基一起加入反应器后,在细胞增长和产物形成过程中,不断地将部分条件培养基取出,同时又不断灌注新的培养基。 COGs计算 假设两种工艺模型的年产量均为200kgAPI ，其它参数如下表所示[3]： 图三：工艺模型参数设定 将COGs分为三部分：设备费用，耗材及培养基费用，人工费用。基于目前已发表的相关文献数据及对企业生产状况的调查设定参数值，经过公式计算得到两种模式对应的上游工艺COGs分别为：流加式30€/gmAb，灌流式63€/gmAb 。其中灌流式上游工艺COGs占整个生产成本的75%，原因主要在于该工艺模式需要消耗大量的培养基以及人力成本。 为了更全面地比较两种培养模式的上游工艺COGs，两个影响COGs的主要因素：细胞单位生产率及培养基价格作为变量被考察[3]。通常情况，细胞单位生产率在20-90pg cell-1d-1之间，灌流培养基价格范围在5-30€/L。计算结果如下图所示，对于两种模式而言，上游工艺COGs都随着蛋白表达量的增加而降低；而从两者之间的比较中可以明显看出，无论在何种情况下，流加式工艺的COGs都比灌流式工艺更低。因此，除了特殊产品的生产（如易降解的重组蛋白等），若从经济角度考虑，选择流加式工艺成本更低。 图四：细胞单位生产率及培养基价格对COGs的影响 流加培养模式受限于发酵罐尺寸，若要获得高产能，需要使用的发酵罐要求在万升以上，而一个1万升的发酵罐前期投资需要1亿美元。对于新兴企业而言，建造大型发酵罐生产线需要巨大的前期资金投入及较长的时间成本。在此情况下，选择CMO服务或与具有大规模生产能力的生物制药公司合作可作为优先选择。 下游工艺 随着生产规模的扩大以及蛋白表达量的增加，对下游纯化工艺的效能和成本要求也越高，下游工艺COGs占整个单抗生产成本的比例已超过60%。因此下游工艺成本的控制成为制约总COGs的主要因素。 下游工艺总收率 蛋白产量的提高带来的经济效益可以有效降低生产成本。因此，优化下游工艺，提高总收率可以有效降低COGs. 下游工艺总收率受约于单个工艺收率及工艺步骤的数目。如下图所示，单个工艺收率的提高及步骤的减少可以有效提高总收率，同时降低COGs[1]。尽管增加每一步骤的收率的同时，也增加了设备投资成本。然而相比总产量增加带来的收益，仍然是更有利的方式。 物料成本 随着生产规模的增加，物料占总COGs的比例也随之增加，并成为主要部分。在下游工艺中，物料（主要为色谱填料，滤膜）的成本计算很大程度上取决于物料是否被重复使用。例如在早期临床试验的200L生产规模中，若使用抛弃型物料，则生产成本会降低不少。而在大生产规模中，使用抛弃型物料会使成本大幅增加。对于物料和滤膜的重复使用一方面会使物料成本降低，但同时也增加了清洁验证成本。因此当纯化工艺步骤越多，或清洁验证成本越低时，使用非一次性物料更节约成本。 纯化填料，尤其是ProteinA，其价格远高于离子交换填料，在物料成本中占据的比例最大[4]。对于10000L规模的反应器，蛋白表达量为1g/L时，所需ProteinA填料的成本高达400-500万美金。因此减少proteinA的消耗能够有效降低总COGs。 影响ProteinA填料消耗量的两个直观因素分别为载量和使用寿命。 载量的增加可以减少柱层析体积及缓冲液的消耗。然而单纯追求高载量，会使得保留时间较长，导致培养基中的蛋白酶分解样品及ProteinA，造成样品损失。单纯提高流速，则会使层析介质柱压升高，增加层析柱及层析系统的采购成本。因此提高载量的同时也要注意流速的影响。现代的ProteinA动态载量一般为35-60g/L之间，保留时间3-5min，线性流速250-400cm/h。 影响使用寿命的因素有很多，如树脂的耐碱性，稳定性，抗蛋白酶解等，通过提高树脂的耐碱性，采用稳定的偶联方式降低配基脱落等方式可以增加树脂的使用寿命。 目前实际生产中使用最多的品牌主要有三个：GE，millipore，ABI，但高额的购买价格会大大增加生产成本。生产过程中的生物反应器、纯化工艺的填料以及培养基等被国外少数公司垄断，这也是目前生物药价格高昂的原因之一。目前国内拥有自主研发生产ProteinA填料能力的企业不多，其中，迈泰君奥自主研发的耐碱性MabCapture-R展现了良好的性能，在0.1M NaOH经150个循环的CIP清洗后，仍保持90%以上动态吸附载量。相比进口产品，在保持较高性能的条件下大大降低了生产成本。关于MabCapture-R 生产模式 随着蛋白表达量的增加，对工艺技术及设备的要求也越高。更加灵活且相对小型的生产设备被开发（抛弃型生物反应器），以降低固定成本及生产周期。 一次性生物反应器vs不锈钢反应器vsCMO 一次性生物反应器被原来越多地应用到抗体生产中，它们占地面积小，免去清洗、灭菌和相关的验证，使厂房设计更加灵活，节约固定投资的成本和对能源的消耗，同时也更容易生产不同的产品。当然任何新的技术在被使用时都会产生不同的顾虑，比如是否能够有效降低COGs?如何根据生产规模选择不同的方式？ 事实上该设备也有它的劣势：高成本的质量控制。尽管小型，灵活，但由于生产批次的增加使得QA及QC的成本提高。以6X15KL规模为例，将15KL体积的设备更换为2KL，则生产批次需要从6增至45，才能满足产能需求，因此大幅度提高了质量控制成本（在大规模生产中更加明显）。其次，由于体积限制（一次性生物反应器不超过2000L），难以实现大规模生产。在实际生产中应该如何考量，还需具体模型和数据的参考。Kelley曾在文献中比较了三种不同的生产模式：使用不锈钢反应器的大规模厂房，使用抛弃型反应器的小规模厂房以及固定批次成本的CMO[2]。（设备按10年折旧计算） 从表中数据可看出，在大规模生产的情况下（10吨/年），使用抛弃型设备与不锈钢设备所需成本相近。然而，小型设备需要人工干预的部分多，劳动强度大，人力成品增加等问题使其不适用于大规模生产中。在中小型规模生产情况下（1吨/年及0.1吨/年），对于抛弃型或是不锈钢型设备，CMO都是最好的选择。另一方面，使用不同方式造成的成本差值与大生产规模带来的产量相比（§30M vs §3billion），影响微乎其微；而对于小规模生产，其成本差相对于销售额是很大支出，这种情况下，选择CMO可以很大程度上节约经济成本。 考虑到由于工艺改变或提高蛋白表达量可能造成的风险，建议尽可能利用已有的生产工艺，避免改造或建立新的厂房。最有效的方式就是不作成本投资。现今，通过已建立的工厂的平台技术生产单抗， 其工艺稳健性及产品质量相比十几年前可靠性大大提高，也能够达到理想的产能。因此，对于新兴企业，选择CMO，比建一个新厂，不管是时间成本还是经济成本，都更加合算。一方面避免了大量成本投资，在可接受的价格范围内，CMO可以在保证质量的同时，达到所需产能；另一方面，一个新工厂的建立到运行至少需要几年时间，并且对于工艺过程的验证和控制具有风险性，而CMO已具有成熟的平台技术，其工艺稳健性及对产品质量的把控会大大降低风险。 CMO 新药研发生产耗资大、周期长、风险高是制药行业的公认事实。随着全球药物市场竞争的日趋激烈，制药产业链出现了明显的分工，如何与CMO公司建立长期的战略合作关系，最大程度上发挥其在加快生产速度和降低费用等方面的优势，正受到越来越多的关注。下图中可以看到全球CMO行业处于持续增长势态。 根据Informa报告，中国CMO市场规模预计未来将保持15%以上较快增长速度，并于2017年超过300亿元。中国目前CMO市场发展快速，但具有大规模单抗生产能力的CMO仍不多，三生国健，迈博太科，百泰药业等企业实现了1500L以上规模的不锈钢反应器生产线。喜康生物，药明康德等企业实现了1000L以上规模的一次性反应器生产线。 Conclusion Why choose us? 迈博太科集团拥有专业的技术团队，多年的项目经验，为同行提供CMO平台服务，帮助更多的生物制药企业打破生物制药产业链中的“生产瓶颈”，实现新药生产和上市，尽可能低的价格，使患者获得高品质的生物药品。
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