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多灶性运动神经病（multifocalmotorneuropathy，MMN）是一种获得性、免疫介导的、慢性脱髓鞘性周围神经病。临床表现为缓慢进展的不对称性肢体无力，而感觉并不受累。电生理检测表现为多灶性、运动神经脱髓鞘的特点，特别是持续性运动神经部分传导阻滞。多数患者对于静脉点滴丙种球蛋白或口服环磷酰胺有效。1988年Pestronk等首先提出“多灶性运动神经病”这一名词，并一直沿用至今。 多灶性运动神经病(multifocal motor neuropathy，MMN)是近年来被认识的一种少见的脱髓鞘性周围神经疾病。1985～1986年，Parry等和Roth等人几乎同时报道了4例纯运动性神经病，其临床表现为进行性非对称性肢体无力，以远端受累为主，电生理特征是在运动神经上存在持续性多灶性传导阻滞(conduction block，CB)，而感觉神经没有或只有很轻的受累。1988年，Pestronk等首次报道此病患者血清中抗神经节苷脂GMl抗体水平升高，并对免疫治疗有反应。自此以后，多数学者认为此病不同于慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)和运动神经元病，而是一种单独的疾病，称之为多灶性运动神经病。早在1982年，Lewis等就报道了5例临床和电生理特征与此相类似的运动感觉性神经病，2例经皮质类固醇治疗后症状改善，目前，多数学者认为这些病例为CIDP的变异型，它与MMN的不同点是前者有感觉神经受累，且对皮质类固醇治疗有效。到目前为止，全世界报道的MMN已超过300例。  发病机制 发病机制不清，血清中抗神经节苷脂GMl抗体升高，应用免疫治疗可使症状有所改善，均提示此病是由免疫介导的。免疫反应的确切机制和潜在的靶抗原仍不清楚。血清抗神经节苷脂GMl抗体、抗asialo-GMl抗体在MMN时常常升高，经过治疗抗体滴度下降后，一些患者症状改善，支持此类抗体在本病的发病机制中起一定的作用。可是，鼠坐骨神经体外实验观察发现，在郎飞节处有抗GMl抗体结合，并有继发性补体激活，而神经传导检查未见异常。有一部分患者尽管对免疫治疗有反应，但其血清抗神经节苷脂抗体并不高；另一方面，在一些吉兰-巴雷综合征(GBS)、运动神经元病、感觉运动性周围神经病和CIDP患者中也可有抗GMl抗体的升高，这些发现都对这些抗体的致病作用产生疑问。这些抗体的特异性和不同的临床症状之间的相关性未被证实，因此到目前为止尚不清楚为什么相似的抗体会引起不同的疾病。为了证实抗GMl抗体在MMN中的可能致病作用，在体内和体外进行了许多实验。当给予神经内注射或将神经暴露于有多灶性CB、无下运动神经元疾病的MMN患者高滴度抗GMl抗体血清时，可在体内和体外诱发出局灶性CB，但用提纯的抗GMl抗体时后者的结果未被证实。最近，用MMN患者的血清在有和没有高滴度抗GMl抗体的情况下，在体外鼠远端运动神经都可引出相似的阻断效应，提示或者是目前所用的检测抗GMl抗体的方法不够敏感，或者是MMN患者的血清成分而不是抗GMl抗体引起了CB。MMN选择性运动神经受损害的机制尚不清楚。这可能反映了运动神经和感觉神经不同的抗原成分或不同的表达，或者反映了运动神经和感觉神经对损伤的易感性不同或对损伤的修复能力的差异。关于本病的病因所知甚少。目前推测可能与空肠弯曲菌感染有关，已报道有3例患者在患空肠弯曲菌肠炎后出现MMN的临床表现和抗GMl抗体滴度升高，可能空肠弯曲菌的脂多糖成分(LPS)有诱导抗神经节苷脂抗体产生的作用。 病理特点虽然局灶性传导阻滞的病理基础是局灶性脱髓鞘，但很少在神经活检中得到证实，因为用于活检的神经大多是感觉神经(最常见为腓肠神经)，结果或是正常，或是轻度的轴索丧失、轻度的脱髓鞘或是二者同时存在。同样，感觉神经超微结构的研究也仅提示有轻度的脱髓鞘改变。只有很少患者活检做的是运动或混合神经上邻近CB的部位，病理发现为脱髓鞘改变伴洋葱球形成，没有炎性细胞浸润。 临床表现多见于男性，男∶女为2.6∶1，多数起病年龄在20～50岁，平均40岁左右，病程3个月到30年不等。多数病程呈逐渐进行性发展，个别患者病情呈阶梯性变化，前一个症状和后一个症状之间可以相隔几年，极少数可自发性缓解。MMN的临床表现为进行性非对称性肢体无力，没有或只有很轻的感觉症状。无力常从远端开始，早期先出现上肢症状，最常见的表现是手部肌肉无力和萎缩，症状常左右不对称，病情逐渐向近端进展，后期下肢亦受累。在不到10％的患者中，无力以近端明显或下肢症状较上肢重。肌无力症状按周围神经分布，特别是在尺神经、正中神经和桡神经分布范围内。虽然肌萎缩在受累范围内经常存在，但在疾病早期甚至后期肌萎缩可以不明显，可能是受累肌肉没有完全失神经支配的缘故。2/3的患者有束颤和痉挛，肌颤动偶有报道。1/2的患者在相应于肌无力和肌萎缩的部位有腱反射的减低，1/4有弥漫性腱反射的减低，其余腱反射正常，少数患者腱反射可以活跃。当腱反射活跃伴发肌无力、肌萎缩和束颤时，MMN在临床上与运动神经元病很难鉴别。脑神经和呼吸肌偶有受累。虽然麻木和感觉异常等症状有时会出现，体检中只有20％的患者有很轻的感觉障碍。到目前为止，只报道2例死亡的病例，均有20年以上的病程。多数患者病情缓慢发展，一些患者常因肌无力而使日常生活不能自理。 电生理特征 电生理特点是在运动神经常见受压部位之外存在持续性多灶性部分性传导阻滞(CB)。CB的定义为在近端和远端刺激运动神经时所得到的复合肌肉动作电位(CMAP)的波幅和(或)面积的下降不成比例。在以往的研究中，波幅下降的百分比确定为多少提示有CB存在，各学者之间意见不同。在Feasby等的研究中，肯定的CB定义为在没有不正常的时间离散(temporal dispersion，TD)时，近端和远端相比，波幅和(或)面积下降＞20％。不正常的TD则定义为近端和远端相比CMAP负相波时程增加＞15％。可能的CB定义为当存在不正常的TD时，波幅和(或)面积下降＞30％。没有不正常的TD对于区分CMAP波幅的下降是由于局灶性CB还是由弥漫性脱髓鞘所致来说是至关重要的。在弥漫性脱髓鞘时，各个神经纤维之间传导速度的不一致导致了近端刺激的CMAP时程的增加，其本身就会引起CMAP的波幅下降。在Katz等的研究中采用了更严格的标准来区分真正CB和慢性脱髓鞘和慢性轴索丧失时的CMAP的下降，肯定的CB为在负相波时程增加＜30％时，波幅和(或)面积下降＞50％。可能的CB则为在负相波时程增加＞30％时，波幅和(或)面积下降＞50％。这是因为在慢性脱髓鞘时传导速度范围的增加，或在慢性轴索丧失时多相波的增加和运动单位电位数量的下降，都会引起不同运动单位电位的正相成分和负相成分的相互重叠和抵消(此现象称为相位抵消)，从而导致CMAP波幅的下降，形态上很像真正的CB。CB反映的是局灶性脱髓鞘过程，因此尽管有CB存在，运动神经传导速度可基本正常或稍有减慢，这一点与其他弥漫性脱髓鞘性神经病如肥大性周围神经病有明显的不同，后者的传导速度呈普遍性显著减慢。1999年，美国电诊断医学协会提出了统一的CB诊断标准，包括肯定的CB和可能的CB。肯定的CB诊断标准是：在没有不正常的TD时，近端CMAP波幅与远端相比，在上、下肢神经分别下降最少达50％和60％，可能的CB是：当存在增加的TD时，CMAP出现上述相同的波幅下降，或者是没有不正常的TD，低于上述标准10％的波幅下降。 血清肌酸磷酸激酶的活性常轻度或中度升高，而常规的血液和生化检查通常在正常范围。个别患者做血浆蛋白电泳时，可以发现IgM M-蛋白。2/3的患者CSF检查结果正常，1/3脑脊液蛋白含量可轻度增高(一般低于80 mg/dl，偶尔可达l00mg/d1)，这一点可帮助鉴别MMN和CIDP，CIDP时CSF蛋白常明显升高。自1988年Pestronk等的最初报道之后，在MMN患者的血清中通过ELISA方法常常能检测出抗神经节苷脂GMl抗体(多数是IgM抗体)，检出率从20％到80％不等，有时能检测出抗asialo-GMl抗体、抗GDla抗体或抗GM2抗体。这些抗体与本病的诊断和发病机制的相关性仍不清楚，因为在GBS、运动神经元病、感觉运动性周围神经病、CIDP的一些患者中也可检测出此类抗体(多数是IgG抗体)，而在其他神经和免疫性疾病中未发现此类抗体。因此仅发现抗神经节苷脂GMl抗体升高不能作为MMN的特异性诊断依据。但是最近的研究认为抗GMl IgM抗体的存在对鉴别MMN和下运动神经元综合征有帮助，抗GMl IgM抗体阳性有助于确定MMN的诊断，而阴性结果不能排除此病的诊断。 诊断当患者表现为以周围神经分布的慢性进行性肌无力、肌萎缩，症状左右不对称，以肢体远端受累为主，没有或有很轻的感觉症状时，应想到MMN的可能，确诊必须做神经电生理检查，本病的特征性发现是1根或多根运动神经局灶性传导阻滞而相应神经的感觉传导检查正常，其他异常如远端潜伏期和F波潜伏期的轻度延长，传导速度的轻度减低，不正常的时间离散等在运动神经上也常见到，对诊断有一定的价值。血清抗神经节苷脂GMl抗体的升高对诊断有帮助。 鉴别诊断 (一)CIDP：虽然MMN常与CIDP相关，但二者在许多点上可以区别。从临床上讲，CIDP的肌无力常为对称性且影响肢体的近端，而MMN无力的典型表现是远端性且非对称性。CIDP常见感觉运动同时受累，而MMN以运动症状为主，无感觉症状或有很轻的感觉受累。但是，CIDP有时也会表现为纯运动性或(和)非对称性。从病程上来讲，CIDP常有缓解复发，而MMN呈进行性发展，不经治疗很少出现缓解。从电生理上讲，CIDP的特征是广泛的运动和感觉传导速度的减慢，伴远端潜伏期的延长，反映了弥漫性而非局灶性脱髓鞘过程。同样，脱髓鞘伴洋葱球样形成、水肿和炎症细胞浸润经常出现在CIDP患者的腓肠神经活检中，而MMN的神经活检中常看不到。CIDP的脑脊液蛋白常升高，而多数MMN的脑脊液蛋白正常，虽然血清抗神经节苷脂抗体最早是在MMN中发现，但在CIDP中偶尔也可见到。CIDP和MMN另一个重要的区别点是对治疗的反应不同，类固醇激素和血浆置换对一部分CIDP患者有效，而对MMN不仅无效，有时还会加重病情。 MMN是由免疫介导的这一假说促使了对此类患者进行实验性免疫治疗。已报道对60多例MMN患者进行的单独的皮质类固醇激素或合并血浆置换、免疫抑制剂的治疗，结果只有很少的患者(1l％)有效，相当一部分出现症状的恶化。同样，血浆置换对绝大多数患者无效，个别患者应用血浆置换后也出现临床症状的加重和电生理指标的恶化。在免疫抑制剂中，只有环磷酰胺(CTX)在先给予静脉内大剂量后继续口服治疗时才有比较持续的疗效，单独口服CTX效果差。此种治疗在大剂量应用时有一定的副作用，因此不适合轻病人和年轻患者，而且，CTX治疗后的症状改善一般要经过2～5个月的时间。其他药物如硫唑嘌呤，因报道病例很少，很难得出对MMN有效的结论。 |
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