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帕金森病的治疗 北 李淑华 图文解说由群六 赵秉清、杨成念、孙慧娟、李杰 整理 各位同道，大家晚上好，今天大家一起学习帕金森病的治疗。
分三部分讲，大家首先了解帕金森氏病的主要症状，第二部分是治疗原则，第三部分是药物治疗。
首先看帕金森氏病主要临床表现，它有几个主要的症状组成，首先是静止性震颤、少动和强直，这是帕金森氏病的三大主症，其中少动是必须具备，百分之百的患者都应该具备少动，如果没有少动诊断就不能成立。在帕金森氏病患者强直的发生率大约90%，一般是在诊断的时候就已出现或者诊断之后出现。静止性震颤的发生率70%左右在诊断时候出现。除了这三个主征以外，还有一些早期的非运动症状，包括嗅觉、疲劳、抑郁、快动眼期的睡眠行为障碍以及便秘，这些非运动症状可以在诊断之前就发生，其发生率是从25%到97%不等。是非常常见的一些症状，在疾病后期会有后期综合征，比如说治疗效果不好的症状和体征，比如冻结现象，姿势平衡障碍，跌倒和吞咽困难，有些患者会有精神行为异常，幻觉，焦虑，有些患者有自主神经功能障碍，躺下站起有头晕症状，头重脚轻，提示体位性低血压，流涎，尿急，夜尿增多，性功能障碍，认知功能障碍。
基于这个现象，治疗原则要结合运动症状、非运动症状和后期的并发症，进行综合的管理，下一步我们看看治疗原则。
帕金森氏病的治疗原则结合疾病特点，是一个全面综合的治疗，第二个是长期管理，所谓综合治疗需要兼顾运动症状，也要兼顾非运动症状，同时避免长期并发症的发生，避免或者减少，有时避免是很困难的，但是减少机会还是有的。 那何为综合治疗？综合治疗是指药物治疗为主首选治疗措施，药物治疗可以贯穿疾病的全程，然后结合心理疏导，照料护理、康复与运动以及手术治疗，对患者进行一个全程的全面的照料和护理，其中的药物治疗是首选而且是非常必要的，手术的治疗是药物治疗的一种补充。
目前情况来说，帕金森氏病尽管有些药物可以改善症状，但是很难做到一个疾病的修饰、疾病逆转情况，就说神经保护的话，目前有一些药物可能就有神经保护性，但是证据级别不是很高，所以说目前我们治疗目标主要是什么，改善症状提高生活能力，提高生活质量，这么一个目标，那么原则就是早诊断早治疗，坚持从小剂量开始逐渐增加剂量细水长流不求全效，有个个体化治疗的原则，同时避免或者降低运动并发症，这是我们一个用药原则。
那如何进行个体化治疗，这个首先要遵循循证医学的证据，根据咱们临床实验的结果和大众的一些数据，然后得出一个证据和药物的一个治疗的效果，但是也应该强调个体化就是根据患者的症状是震颤，还是强直少动，还是姿势平衡障碍，选择不同治疗以及严重程度，患者的发病年龄，工作状况，有无并发疾病，药物耐受，患者要求意愿，经济能力如何，综合评估药物治疗选择，特别强调一点，治疗过程中，左旋多巴不能突然停药，如果患者因为手术、胃肠道疾病，患者突然停药易诱发恶性综合征，患者高热，意识丧失，全身肌肉强直CK增高，肾功不全，最后死亡，所以说左旋多巴不能突然停药，需要的话要慢慢减掉。
目前来说帕金森氏病的运动症状的药物一共分六大类，一类复方左旋多巴制剂，控制症状是最有效，是帕金森氏病治疗的金标准；第二类是多巴受体激动剂；第三位是单胺氧化酶B抑制剂，四类司来吉兰是儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂，还有安坦和金刚烷胺。其中多巴受体激动剂，目前常用非麦角类，主要是普拉克索、吡贝地尔。单胺氧化酶B抑制剂就是可以轻微的改善症状，可能有一个神经保护性。儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂，目前来说单用它无效，每次服用需和左旋多巴合用，关于金刚烷胺下面将详细介绍。
这是一张纹状体的示意图，最下方的神经元是个多级神经元，是突触后的一个神经元，它接受来自多巴胺能、胆碱能及谷氨酸能的一些神经元一些轴突的末梢的一些神经冲动。多巴胺和乙酰胆碱是一对互相拮抗神经递质，它俩达到平衡运动就相对比较平稳，比较均匀具体就是相对平衡的状态，而谷氨酸我们知道它是兴奋性氨基酸，如果它过度兴奋，可能有神经毒性。这张示意图可以帮助我们了解抗胆碱治疗的一个临床作用的效果和机制。
我们看第一个药物是抗胆碱能药物，我们常用是安坦，一般用法一天三次，一次1mg到2mg，或者半片到1片，此外还有开马君、苯甲托品，但是临床用的不多，目前这类药物主要应用震颤的患者，对于没有震颤的患者，不太推荐使用，尤其是老年患者有闭角型青光眼的患者和前列腺肥大的患者禁用。因为抗胆碱治疗可能加重老年人的认知损害，导致出现SCI或者痴呆，而导致青光眼加重及尿频、尿急症状加重。幻灯片的左下方有两个天平，是个示意图就是说纹状体区域，乙酰胆碱和多巴胺应该是一个动态平衡，但是在帕金森氏病患者因为多巴胺神经元凋亡死亡之后，多巴胺明显减少，而乙酰胆碱相对增多。
我们抗胆碱治疗之后的话呢，在一个低水平上，让胆碱和多巴胺保持一个平衡，从而改善临床症状。安坦应用的话需要几个注意事项，首先他的好处是能够改善震颤，尤其是年轻的患者有震颤可以使用，可以减轻流涎的程度，价格比较便宜，但是不足之处，对强直、少动、步态姿势障碍没有明显效果，可能加重记忆和认知功能损害，高龄的患者最好不用。震颤为主的患者，年龄轻以及认知功能正常的患者，如果经济状况比较差可以选用这个药物。
金刚烷胺和帕金森病完全是一个偶遇的关系，它本身是一个抗病毒药物，之前从没用在帕金森病患者身上，但是1969年有文章报道，晚期帕金森病患者吃金刚烷胺预防流感，其震颤、少动和强直的症状都得到了改善，以后也研究金刚烷胺可以轻度改善帕金森病，所以，他们偶遇然后结缘，改善症状起来有一定的效果。
它的作用机制不清，可能有三个方面，第一的话它可以促进内源多巴胺的释放，抑制多巴胺的摄取，从而增加突触间隙多巴胺含量，第二有轻微的抗胆碱能作用，阻断谷氨酸的兴奋性毒性作用，具有一定的神经保护性。
除了改善震颤、少动和强直之外，对异动症也有一定的作用。初始剂量是50mg，bid-tid，最大剂量是100mg tid。它的副作用主要是意识模糊、幻觉，失眠、恶梦，口干、下肢水肿，视物模糊，服药后症状可能加重，但是恢复用药后症状能改善。这个是JAMA杂志的一片文章，对金刚烷胺的有效性做了评价，一分是效果最好，五分是效果最差，金刚烷胺评价相对是一个比较热的治疗。单药治疗证据不足，推荐联合治疗，用于治疗姿势平衡障碍或者异动症。
这张图是美多巴治疗的示意图，美多巴口服之后药物在外周部分被代谢为多巴胺不能进入血脑屏障，一部分进入血脑屏障在脑内脱羧变成多巴胺，经过多巴胺神经元突触末端止于纹状体。作用于纹状体的多巴胺能受体从而纠正多巴胺递质的平衡失调，改善症状。
美多巴起效快，但半衰期短，一般从1/4片开始服用逐渐增至最低有效剂量，为了减少异动症的风险，所以治疗的时尽量不要大于400mg/d。随着疾病进展到中晚期，剂量是可以逐渐增加的，但最好不要超过600mg/d。而息宁控释片的话，相对药效时间较长，可以用于剂末现象的患者一增加“开期”，但是它是控释剂型生物利用度较低低，一片息宁相当于70%的美多巴。1片息宁相当于3/4片美多巴。他们的适应症是帕金森病、帕金森综合征，包括脑炎后帕金森综合征、动脉硬化、中毒性帕金森综合征，但不包括药物性帕金森综合征，如果帕金森综合征是和药物相关的，首要治疗是停用相关的药物，观察症状是否能够改善。
这张图显示我们口服多巴胺后，经胃入空肠，然后吸收入血，经过血脑屏障进入脑内转为多巴胺产生临床效果。口服吸收入血以及从血入血脑屏障，需要和氨基酸竞争其载体，所以口服药物需要在餐前1h或者餐后1.5h，效果相对较好。
左旋多巴开启了PD治疗的新时代。药物上市之后显著提高了患者的生存率。对患者随访发现预期寿命和实际寿命相差不大。
但是药物也有其副作用，长期服用可能出现剂末现象，异动症的情况。遵循细水长流、不求全效的原则，服药要尽可能小剂量控制症状，目的在于延长药物的作用时间，减少药物的长期、短期的副作用。顾及长期利益，不要短视。
服药时注意和食物的关系，需要在餐前1h或者餐后1.5h服用，不能用牛奶送服，再强调不能突然停药，否则可能有致命风险。
复方左旋多巴有效性非常好，单药治疗、联合治疗都是A级证据，所以说是金标准。
第四类药物是多巴胺受体激动剂用DA表示，它的优势是可以直接透过血脑屏障作用于突触后神经元，绕过变性的突触前神经元和受体结合，从而改善临床症状。第二个特点是半衰期时间长，可以产生一个持续的多巴胺能刺激。
多巴胺受体激动剂在治疗中是处于首选药物范畴。尤其是对年轻的患者。它的好处是半衰期长，对突触后膜产生刺激比较稳定。像生理功能一样的效果，从而减少运动并发症的发生。原则从小剂量开始，逐渐增加剂量到满意疗效，而不出现不良反应为止。
多巴胺受体激动剂可以分为两大类：一个是麦角类，一类是非麦角类。麦角类原来有溴隐亭和培高利特，但是这类药物有发生肺纤维化，心脏瓣膜纤维化的副作用而退市了，不用于帕金森病的治疗了。目前常用的还是非麦角类药物，如吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗还有罗替戈汀。其中普拉克索和吡贝地尔是国内可以买到的。罗匹尼罗和罗替戈汀已经经过临床试验的，很快就要上市了。
那如何使用这类药物，首先我们先看普拉克索，它是小剂量的药片，它的初始剂量是0.125mg，3次/d，这个和饮食没有特殊关系，餐前餐后服用都可以。一般每周增加0.125mg，3次/d，有效剂量是0.5-0.75mg，3次/d，最大剂量1.5mg/d。但是中国人种差异，我们的最大剂量是0.75-1mg，3次/d。
另一个药物是吡贝地尔即泰舒达，它一般第一周50mg，1次/d，第二周是50mg每日两次，有效剂量150mg分三次服用，最大剂量250mg/d，也就是每天不能超过5片。这类药物的治疗效果很好，仅次于复方左旋多巴，它单药治疗和联合治疗效果都很好，是A级证据。可以改善所有的运动症状，包括震颤、少动和强直。
未完待续 编辑：李会琪 2016.8.25  |
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