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参会领导：董事长兼CEO 徐霆 公司介绍 公司是我09年4月回国创办，当时的宁是凝血的凝，因为我们当时主要做重组凝血因子，最开始做重组VIII因子和VII因子。后来融资不好，VIII因子转让给正大天晴，这也是中国第一个真正意义上的重大突破。转让之后，我们形成了一个新药类似药的体系，凝血因子没有了，也改了名字。现在康宁杰瑞现在是一个系统。苏州有大概120人做研发；吉林做内分泌、生殖系统相关，体外受精和促排卵等，有几十个人，产业化基地基本建成。还有江苏康宁杰瑞，就是重点给大家介绍的，是准备用来融资和上市的主体80亩。还有影像的公司，因为现在做PD-1/PD-L1的表达用免疫组化检测的精确性和时间性还有不足，这个公司是15年成立的，第一个项目今年应该报临床。 研发涵盖领域 不孕不育方面我们的卵泡刺激素是主打，后续也会涉及到男性不孕不育和着床率等，我们做这个一方面是和我自己的背景有关，另外就是中国不孕不育发病率是17%，比糖尿病、乙肝还高，在人口老龄化的趋势下，不解决生殖健康问题，将来是个大问题。卫计委提到最高优先。还有一点，这领域在全球范围基本没有人竞争。 第二个是凝血抗凝，这是最初回国想做的，因为资金的问题中断，09年那个时候没有投资者投新药。现在还是在深挖这个领域，最近罗氏的突破性的SE910，用抗体替代凝血因子。这个方面我们从12年开始做，应该会最近做临床，是全新的机制。凝血好了接下来是抗凝的问题，华法林等等还在用，但会引起出血，凝血途径中还有些partial inhibitor可以降低血栓又不引起出血。 代谢类主要是糖尿病，如果大家看胰岛素的百年变迁，GLP-1的发展前景还是很大的。高血脂会和美国一些小公司合作。眼科方面的湿性、干性黄斑，这些也都是在考虑的布局。 苏州康宁的研发能力主要集中在早期的筛选和工程化。单纯做抗体没法做，有限的靶点，但反过来讲如果把抗体当成药性比较好的一类蛋白，很多成药性不好的就可以通过工程化提高成药性，这个空间就会大很多。当然我们自己的质量评价体系，这个是世界级的。到现在为止国内拿到批件的生物类似药，应该有三分之一是从我们这里原研出去的。我们有自己的中试放大生产，也有合作，整体做到Phase2是没问题的。总体上，管线非常多，在研产品类似药90%都转让掉了。 新药开发策略 我们思考的问题是现在要做first-in class很难，但可以做best-in class。举个例子就是PD-1，现在所有人都能做，但这类靶点除非在前期的技术设计上与别家有差别，否则没有意义。这样的我们尽量避免。 对于Best-in class，比如已上市的和现在中国在做的PD-1各有各的特色，但真正要做好很难，要有自己的技术平台。我们有技术平台专利，这个和药品专利完全不一样，我们前几年花了很大的精力做抗体工程化和蛋白质工程平台。有技术平台专利相当于独占了一块空间。很快我们双抗的平台在欧美拿到专利授权，这个是达到我们预期设计的，几年内形成专利保护。 我们的代表性的产品管线稍后会提，之后会每年转让1-2个，自己申报2-3个IND，今后所有IND都是global的。我的观点是，10年之内欧美市场还是比中国大10倍。新药如果不做欧美市场，价值会比较小的。 【江苏康宁】 预计9月、10月启动上市，计划体量是年产值150亿元。15年拿到园区一块地，要做一个产业化。预计9月份开工，2019年投入使用。依托苏州康宁的研发管线，形成开发、生产、销售三位一体的现代化制药企业，计划投入5个创新药。理论上到19年公司规模会达到200人。 会有几个产业化项目，其中应该会放一个肿瘤或内分泌领域处于early stage的。KN035就是PD-L1，做中、日、美的全球临床；CTLA-4是biosimilar，以RA报了一个新的适应症；HER2双抗，前景非常好，这个以及PD-L1是拿到重大专项支持的两个；KN046是我认为将来最有可能成为大品种的，双功能抗体，阻断两个检查点。详情稍后会提。 KN035 PD-L1单抗,投入很多，11年立项，做了很久为了做出差异化。尝试过很多分子，当时看到Merck和BMS在PD-1已经那么领先我们就放弃了，转而做PD-L1。做了老鼠、人、骆驼的，最后在骆驼发现这个KN035这个分子，很exciting，结果发表在Cell Discovery。针对这个分子有很多知识产权保护，最终会形成十几个专利。 大家一直在争论PD-1还是PD-L1好，以及关于Fc功能，有还是没有好，这个不会有答案，涉及到PD-L1并不仅在肿瘤细胞表达，在免疫细胞也有表达，这个在生物学上不清楚。肿瘤的免疫现在还是在初创阶段，大家都可以有不同的开发策略和不同的结果。我们的明显差异化在于使用便利，全球第一个也是唯一的皮下注射制剂。现在都是静脉基础，现在欧美大型医院床位紧张，如果能皮下注射就方便很多。以IL-6为例，皮下在静脉3年以后上市，很快占据市场一大半。罗氏为赫赛汀等都在开发皮下注射制剂，刚拿到欧州和美国批件，但那个又不一样，需要一个泵去推注，他推这种策略，还是市场马上有很多生物类似物出来，要形成不同的优势。 当时我们选择这个分子，是验证了靶点，安全性等方面都没有问题，另外他分子量只有普通分子的一半，加上皮下注射，进到实体瘤速度非常快。起效很快，2-3周开始见效，对于晚期肿瘤病人这是很重要的。另外安全性好，最大的关键是皮下给药永远比静脉安全。皮下给药对杂质的耐受好很多，并且浓度峰值比较低，很快进入稳态。静脉注射PD-1/PD-L1，滴液递进去瞬间达到高浓度，对免疫系统的冲击是很大的。 之所以当时选择和思路迪合作，我们当时临床还没有建好，另外就是在刚才所说的这些层次上，我们还想加入精准，回过头看这个合作是必要的。16年1月启动，签约，3月申报中国IND，8月份申报美国，接着在日本，日本拿批件非常难，我们也是想看看有没有能力去做，后来成功拿到，现在进展也都顺利。 KN026：(HER2) 这个是利用我们双抗平台来做的，是通过轻链的改造做的。结构在Oncotarget上2017年发表，也有一系列专利保护。 HER2位点在乳腺癌的表达是突破性的。赫赛汀响应率非常高，但是会复发。当时Genetech做两个分子，一个是Herceptin，现在有十几家申报生物类似药，还有另外一个Perjeta，结合在HER2的不同的位置。这两个药联用效果很好，对于晚期转移性肿瘤，赫赛汀PFS 是12个月，两个药联用可以到18个月。Perjeta上市之后很快销量突破20亿美金，相对的TDM1这个抗体交联药物，早批了一年多，现在销售还没过10亿。HER2这个市场还是非常大，预计这两个将来能突破140亿美金。 我们的026就是通过一个抗体同时有这两个位点的表达。有专利，效果很好，这也是可以预计的。通过体外筛选，这个是很容易转化为临床效果的。等量的026效果好于二者联用，如果将来还是赫赛汀生物类似药、和Perjeta，以及罗氏皮下制剂的局面，预期这个药占据1/4的市场应该是没有问题的，因为他的效果还要好一点。计划是7月中国IND申报，10月美国申报，2020年完成2期。 KN019：（CTLA-4变体FC融合蛋白） 这个是我们留的为数不多的生物类似药，但在中国还没批。由于生产产能原因，BMS的这个药已经不再扩大生产了，生产难度比较大。BMS的销售已经超过20亿美金。 这个药的特点是翻译后修饰非常复杂，而且和人体内半衰期密切相关，施贵宝的专利接近900个，也都是解决翻译后修饰这个问题，解决了药效的关联度。这个分子我们留着做，一个原因是工艺很难，花了很多时间做，可以说是我们做了那么多生物类似药中集大成的，还一个就是卵泡刺激素。原研药产品做出来很多峰，需要调工艺做到完全一致。我觉得3年之内国内不会有人竞争，因为难度太大。 KN046： 这是我们的一个主打项目，也是我觉得我们唯一在欧美可能达到10亿美元以上的，因为这个是一个First-in class。他是靶向两个免疫检查点，就是针对PD1/PDL1和CTLA4的。大家知道大公司那些针对PD1/PDL1和CTLA4抗体的组合应该不下一两百个，而且在肺癌等适应症上效果肯定是好的，但问题是CTLA4抗体的耐受很差，很多4-5级AE，所以比如BMS最终通过间断给药来做。所以我们是把副作用放在了第一位来考虑，我们做了深度的工程化，首先生产这个抗体是没问题的，成药性也很好，另外在猴子上的实验显示100mg/kg是没有副作用的，相比之下BMS当初Ipilimumab在50mg/kg情况下他的各种副作用就出来了。药效怎么样，我们用CRISPER做了双人源化小鼠模型，起效剂量是0.3mg/kg，可以达到肿瘤消退。计划明年1月在中国申报临床。目前看起来很好，针对肺癌和其他所有实体瘤应该都有效。 Q: 外企对PD-L1专利保护很严格，我们也开展了全球临床试验，未来如何避免专利困扰？和罗氏的产品除了给药剂型，还有什么区别？ A: 我们是单域抗体，他是Fc融合蛋白。其实Merck和BMS的专利纠纷也并不像我们想的那样，而是最终默克通过让步，二者合作形成一个市场占有。PD-L1其实发现的比PD-1还早，但他的专利没什么问题。另外对于抗体表位的专利，这个更没有问题，Roche自己都不知道那个位点，而我们第一个搞清楚高分辨率结构的，其他人的PD-L1肯定会触犯到我们的专利。 Q: 双抗很多年前国外就在做，似乎很多年没有在实体瘤突破。国内很多也在往这方面发展。难点在那里？ A: 双抗目前还是一个平台技术，最大的困难还在CMC，放大制造和质量控制。我们今年申报这个项目CMC做了5年，所以很多双抗还是停留在平台技术的层面。而已经上市的基本都是很简单的把一些抗体片段组合在一起，半衰期很短，是T-cell engaged，这类对血液瘤是有用的。我们现在做的HER2这个是针对同一靶点的突破，但大家要理解，把双抗做成一个分子，这只有在两个组合产生1 1>2的效果才是有优势的，这种情况是很少的。刚才说的一边识别肿瘤细胞一边识别T细胞的情况，这是最显而易见的一种，其他大多数方面暂时还是很难用。 Q: 生产情况？ A: 两个基地都会生产，现在已有的是3500L的规模。在建的1期完成后应该会多出12000L，2期应该是一样的，要看产品的开发情况。 Q: GLP-1是什么样的策略，注射还是口服？ A: 这个项目做了快5年了，目标定的很高，肯定做注射，对于糖尿病，口服给药带来的不确定因素很大。我们当初目标是做一个深度改造的，现在看蛮有希望的，但还在进行中。如果最终实在做不了那么好的，回过头来就做两周一次的，现在已经差不多能达到，这个已经是全球最好的了。 Q: GLP-1长效化如何改造的？ A: 这个我们还没申请专利，不光是融合蛋白，是全方位的改造。 Q: PD1和CTLA-4的双抗，如何判断合适的比例？ A: 这个首先是要试错，有很多的可能比例，亲和力只是做选择的很小的一部分因素，另外抗体并不像小分子有一个精确的剂量范围，所以tolerance的范围很大，调节范围有余地。这个分子其实早就做好了，在等老鼠做药效。 Q: 技术平台专利的建立是如何做的？ A: 比如要申请一个抗体混合物，要改造细胞株，从1个稳定细胞株产生2个抗体，怎么改造。所以我们专利里就是这样一个概念，通过一个稳定的细胞株可以产生两个抗体，而且这两个抗体可生产性等都是达到单个抗体的水平。这个专利包括了从上而下的概念到具体实施方案，如果你是分别生产了抗体A和抗体B再把他混合到一起，这和我们没关系，但你要想从一个细胞株产生两个抗体，那就会落在我们专利保护的范围之内。就是combo，这个技术里面也可以调比例。 Q: 这个技术和分别生产然后混合的优势在哪？ A: 对，是生产效率的优势，差别很大，分别生产就是不同的生产工艺，从GMP的角度来讲两者的再混合又是一套。申报的时候说是A、B两者混合产生了C，监管方肯定会要求你分别做A、B、C。现在就是单纯的一体化工艺，申报的是稳定的混合物，也不存在混合的偏差风险。 Q: PD-L1的双抗或Combo靶点组合很多，选择思路是什么? A: 这个确实很难，因为没有一个稳定的动物model来测量。我们现在主要是通过抗体蛋白的杂合子来改变微环境，这样一个概念。你看目前和PD-1/PD-L1组合的临床有800多个，也基本是随机性的。 Q: 现在PD-1用量比PD-L1高很多，您的PD-L1皮下注射和静脉注射比起来，有没有差别？ A: 现在可能大概150mg，最多300mg，和PD-1差不多，因为抗体功能性非常强，利用度高，另外在肿瘤停留时间长，还有分子小。皮下给药浓度分布是不一样的，半衰期长。 Q: 我们PD-L1的细胞系接下来使用开发其他的，是否也能做到皮下给药？ A: 理论上是可以的，比我们快的有一个欧洲马上能批的。现在是2期，作为孤儿药。美国申报选一个孤儿药适应症，先拿批件。后面再通过皮下给药推广到肺癌等的2线用药，而国内直接上肝癌一线，这和索拉非尼做头对头是必然的事情，如果我们安全性比他好那就没有问题。 |
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