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引言 — 神经系统副肿瘤综合征是与系统性癌症有关的一组异质性神经系统疾病，并由除转移瘤、代谢和营养缺陷、感染、凝血病或癌症治疗副作用之外的机制引起。这些综合征可能影响从大脑皮层至神经肌肉接合处的神经系统和肌肉的任何部分，损害一个或多个区域。 边缘性脑炎(limbic encephalitis, LE)是指局限于边缘系统结构的一个炎性过程，引起认知损害伴随知觉障碍、心境改变和睡眠障碍。但是，病理学和临床及放射学的异常发现常常不局限于此。副肿瘤性和非副肿瘤性脑炎有许多共同的临床特点，也有一些明显不同的特点。疗效可能显著，但也高度可变。 本专题将讨论副肿瘤性和自身免疫性脑炎。副肿瘤综合征的概述和其他副肿瘤疾病将单独讨论。 (参见“神经系统副肿瘤综合征概述”和“累及周围神经及肌肉的副癌综合征”和“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”和“副肿瘤性小脑变性”和“眼阵挛-肌阵挛-共济失调”) 临床和病理学概述 — 副肿瘤性脑脊髓炎以神经系统数个区域受累为特点，包括颞叶-边缘叶区域、脑干、小脑、脊髓、后根神经节和自主神经系统[1,2]。病变的分布和症状不同。 病理学检查通常提示血管周围和间质中T淋巴细胞炎性浸润、神经胶质增生、噬神经细胞结节和神经元丢失。除T细胞浸润外，B细胞优先聚集在血管周围，且可能与浆细胞浸润有关[3,4]。这些发现常常比症状提示的更广泛且可能涉及中枢神经系统、后根神经节或自主神经元的任何区域。 大多数副肿瘤性脑脊髓炎患者有抗Hu-抗体[也叫做抗神经元核抗体(antineuronal nuclear antibodies, ANNA-1)](表 1)[1,5,6]。这些抗体针对神经元特异性RNA结合核蛋白(图片 1)，且与副肿瘤性感觉神经元病和脑脊髓炎有关[1,5,7]。靶抗原表达高度局限于神经系统和肿瘤[2]。 实际上，所有癌症类型都可导致副肿瘤性脑脊髓炎或其变异型(LE、脑干脑炎、脊髓炎)[1,2]。但是，约75%的患者其基础肿瘤是小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。这在纳入超过500例患者的4项大型病例系列研究中得到了证实[1,5,6,8]。由于这种肿瘤体积小，所以肿瘤通常在出现神经系统综合征时尚未诊断，且可能难以证实。这与大多数SCLC(超过60%)在诊断时已广泛转移的事实形成了鲜明对比。 (参见“肺小细胞癌的病理生理学及分期”) 脊髓炎 — 副肿瘤性脊髓炎是作为脑脊髓炎的一部分发生，通常伴SCLC出现。这些患者常常出现感觉神经元病(即，后根神经节受累)，且在他们的血清和脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中有抗-Hu抗体[1,2]。也有关于运动神经元综合征的描述。 (参见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”) 边缘叶脑炎 — 副肿瘤性和自身免疫性LE以急性或亚急性心境和行为改变、短期记忆问题、复杂-部分性癫痫发作和认知功能障碍为特点[9-11]。也可能发生下丘脑功能障碍，表现为过热、嗜睡和内分泌异常。约2/3的LE患者发生神经系统多灶性受累(如脑脊髓炎)。症状常常在数日至数周期间进展；但也有进展更为缓慢(为期数月)的表现[9]。 虽然大多数病例系列是成人患者，但也有报道年龄小于1岁的LE儿童[11,12]。 脑电图发现包括局灶性或泛发性缓慢活动和/或癫痫样活动，这种活动在颞叶区域最大[10]。磁共振成像(magnatic resonance imaging, MRI)可显示内侧颞叶的高信号和/或对比增强区域。正电子发射断层扫描术(Positron emission tomography, PET)可显示内侧颞叶的高代谢[13]。 与副肿瘤性LE有关的最常见的肿瘤是肺癌(通常是SCLC)、精原细胞瘤和其他睾丸肿瘤、胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤。神经病学症状通常在肿瘤发现的数周或数月之前出现。相关自身抗体的类型随肿瘤类型的不同而不同(表 1)。大多数SCLC患者的血清和脑脊液中有抗-Hu或CV2/CRMP5抗体，且他们更可能出现副肿瘤性脑脊髓炎的其他表现[10,14]。 脑干脑炎 — 副肿瘤性脑干功能障碍常常在其他副肿瘤综合征的病程中发生，例如LE、小脑变性或多灶性脑脊髓炎[1]。但是在一些患者中，神经系统的症状和病理表现(如血管周围和间质浸润、神经胶质增生和神经元丢失)仅出现于脑干(图片 2)[2]。菱脑炎这个术语有时用于表示影响脑干的炎症疾病[15]。 这些患者可能出现局限于脑桥和/或延髓的大范围症状，包括核上性、核间性和核性眼外运动缺陷、斜视眼阵挛、眼球震颤、吞咽困难、构音困难、感音神经性耳聋、三叉神经感觉缺失、中枢性通气不足和眩晕[1,16,17]。已发现许多不同的潜在肿瘤。 在副肿瘤性脑脊髓炎中发现的任何抗体都可与主要的脑干功能障碍有关(表 1)。SCLC患者通常有抗-Hu抗体[1,17]，而大多数睾丸癌患者有抗-Ma2抗体[18]。抗-Hu脑干脑炎也被描述为与乳腺癌、肾上腺样瘤和前列腺腺癌关联；在罕见情况下，抗-Hu脑干脑炎见于无癌症患者中[17]。 特异性抗体相关综合征 细胞内抗原的抗体 抗-Hu脑脊髓炎 — 抗-Hu(也被称作ANNA-1)副肿瘤综合征通常是多灶性的，影响颞叶、脑干、小脑、背神经根和/或自主神经系统[1,5,8,9]。在许多患者中，症状从后根神经节开始且可能保持限于此，引起亚急性感觉神经元病(参见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”，关于‘亚急性感觉神经元病’一节)[1,5]。 其他有抗Hu抗体的患者表现为更局限的脑干脑炎或LE[1,17]。非惊厥性癫痫发作的表现已在大量病例报道中被描述[19-22]。在大多数有脑炎和抗-Hu抗体的患者中，几乎都发现SCLC[5,8,9]。一些患者有其他癌症类型；约15%的患者没有发现癌症[5,8]。儿童患自身免疫性脑炎(而不是副肿瘤性脑炎)的可能性似乎更高；法国神经系统副肿瘤综合征参考中心(French Paraneoplastic Neurological Syndrome Reference Center)发现，与243例抗-Hu相关脑炎成人患者均有癌症相比，8例抗-Hu相关脑炎患儿中有6例无癌症[23]。 副肿瘤性脑脊髓炎的早期识别和迅速抗肿瘤治疗对稳定神经系统症状很重要，有时还可改善神经系统症状。在一项纳入200例有副肿瘤性脑脊髓炎和抗Hu抗体患者的病例系列研究中，抗肿瘤治疗改善或稳定神经系统的可能性显著较大(OR 4.56)，而死亡率较低[未治疗的死亡相对危险度(relative risk, RR)2.56]有关[5]。在更小比例的患者中，单用免疫治疗(如皮质类固醇、免疫球蛋白、血浆交换等)或与抗肿瘤治疗联用也可使病情稳定[8,24]。一项报道介绍了2例抗Hu抗体相关性副肿瘤性脑脊髓炎患者使用利妥昔单抗获得改善[25]。在儿童中，这种综合征对治疗的抵抗性似乎更大，且与难治性癫痫和认知损害的长期后遗症有关[23]。 神经功能障碍是常见的死亡原因，特别是存在脑干和自主神经功能障碍时[1]。但是，生存时间延长与肿瘤消退有关[5,26]。神经功能罕见自发性改善[27]。 Ma2相关脑炎 — 睾丸癌与抗-Ma2(也被称作抗-Ta)抗体有关[18]。Ma2抗原在神经元和睾丸肿瘤中选择性表达(图片 1)。Ma2与Ma1同源，后者是与其他神经系统副肿瘤综合征有关的基因，特别是脑干和小脑功能障碍(表 1)[4,28]。 Ma2相关脑炎的临床表现与经典的副肿瘤性LE不同。在一项纳入了38例抗-Ma2脑炎患者的病例系列研究中，34例 (89%)发生单纯性或组合性边缘叶脑病(27例)、间脑脑病(13例)或脑干脑病(25例)[4]。这些大脑区域常见MRI异常，且脑脊液常见炎性改变。4例患者发生其他综合征，包括2例以小脑性共济失调为主(维持稳定数年)和2例脊髓病。 其他突出的神经病学特征包括白天过度睡眠和眼球运动异常，特别是垂直凝视麻痹(有时发展为全眼外肌麻痹)。3例患者发生非典型帕金森症，2例患者发生重度运动功能减退综合征。另一项病例报告描述了一例患者其综合征包括上肢肌萎缩伴相关的颈髓病变[29]。 睾丸生殖细胞肿瘤是最常见的相关肿瘤，在上述病例系列研究发现的34例伴有癌症的患者中，18例患者为睾丸生殖细胞肿瘤[4]。在此情况下可能需要行睾丸切除术，以揭示微小的睾丸生殖细胞肿瘤形成。在6例Ma2相关脑炎男性患者(年龄26-40岁)中确实如此，且采用其他严格检查也没有发现其他癌症的证据[30]。由于新发生睾丸增大、睾丸微钙化和/或隐睾症，发现所有6例男性都有睾丸癌的风险。也有性腺外生殖细胞肿瘤伴该综合征的报道[31,32]。睾丸生殖细胞肿瘤的诊断将单独讨论。 (参见“睾丸生殖细胞肿瘤的临床表现、诊断及分期”) 在34例Ma2脑炎患者中，有15例患者有共存的Ma1抗体，且在除睾丸癌外的肿瘤(通常是肺癌)患者中显著更常见[4]。与仅有Ma2抗体的患者相比，这些患者更可能发生共济失调且预后更差。 Ma2相关脑炎比其他类型的副肿瘤性脑脊髓炎对肿瘤治疗和免疫治疗的反应更好[31]。上文引用的病例系列研究中，在33例有结局信息的患者中有18例神经系统状况得到改善或稳定[4]。与改善或稳定显著有关的特点包括：男性、年龄45岁或以下、对治疗完全应答的睾丸肿瘤、无抗Ma1抗体和有限的中枢神经系统受累。然而，在其他患者中也可产生积极的治疗反应[33]。 抗CRMP5脑脊髓炎 — 脑衰蛋白反应调节蛋白5(collapsin-responsive mediator protein-5, CRMP5)的抗体与副肿瘤性脑炎有关。皮质症状常常不限于边缘系统；已在部分受累患者中描述了特征性症状，包括小脑性共济失调、舞蹈病、颅神经病、嗅觉和味觉丧失和/或视神经病变[34-38]。最常见的相关癌症是SCLC和胸腺瘤。通过抗癌治疗和皮质类固醇治疗获得改善的病例已有报道。与这些抗体相关的其他副肿瘤综合征包括轴索型感觉运动神经病、葡萄膜炎和视神经炎。 其他 — 副肿瘤性僵人综合征与抗两性蛋白抗体有关。该病可能伴有脑病[39]。 (参见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”，关于‘僵人综合征’一节) 在少数LE患者中已识别出对细胞内抗原的其他免疫应答(CRMP3-4、腺苷酸激酶5、BR丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、谷氨酸受体2和Ri)[40-44]。其他细胞内抗原的特征有待描述。 突触蛋白抗体 — 这组疾病与对突触蛋白的自身免疫性有关[45,46]。这种靶抗原在神经元传递和可塑性中起关键作用。如下所述，这些综合征与癌症的相关性不确定。 虽然患者常常受到严重影响，但这些疾病本身却对免疫调节治疗有高度反应性。这时，对这些患者的治疗方法是基于对有抗NMDA受体脑脊髓炎患者的治疗经验，而抗NMDA受体脑脊髓炎患者是目前为止所研究的最大型的一组患者。与LE有关的一些细胞表面抗原的特征仍有待描述。 抗NMDA受体脑炎 — 抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)脑炎与一套可预测的症状有关，这些症状合起来组成一种独特的综合征[11,47-55]。许多患者表现为前驱性头痛、发热或病毒样病程，随后数日发生的症状多阶段进展，包括： ●突出的精神病学表现(焦虑、激越状态、行为怪异、幻觉、妄想、思维瓦解)；初始发作或复发时可能罕见单纯性精神病性发作[56] ●失眠 ●记忆缺陷 ●癫痫发作 ●意识水平降低，伴精神紧张特点的木僵 ●频繁运动障碍：口面部运动障碍、舞蹈手足徐动症样运动、肌张力障碍、僵直、角弓反张姿势 ●自主神经不稳定：过热、血压波动、心动过速、心动过缓、心脏暂停和有时需要机械通气的通气不足。 ●语言功能障碍：语言输出减少，缄默。常可在疾病的早期或在恢复阶段中观察到模仿言语。 患者可能需要数周或数月的重症监护支持，此后需要一个多学科综合治疗小组，包括身体康复和持久的行为症状相关的精神治疗[50,52,57]。后者包括额叶功能障碍症状(注意力和计划力较差、冲动、行为脱抑制、记忆缺陷)，这些症状在数月间进行性改善。这种疾病的更轻的形式已有介绍[57-59]。至少已介绍过2例患者有伴发的斜视眼阵挛-肌阵挛[60,61]。值得注意的是，已在卵巢畸胎瘤患者中描述过不伴脑炎的单纯性斜视眼阵挛-肌阵挛，但这些患者没有NMDAR抗体[62,63]。 已有年龄低至8个月的幼儿患有该综合征的报道[11,53,64-70]。患儿的症状与成人患者症状类似，但是自主神经功能异常和通气不足较少见或不那么严重。主要症状通常包括：急性行为改变、癫痫发作、语言功能障碍和突出的运动障碍(包括肌张力障碍和舞蹈病)。虽然较罕见，但仍有约5%的患者年龄大于45岁[71]。在该类患者中，疾病较不严重但结局却趋向于较差，可能是由诊断和治疗延迟导致。 该临床表现的鉴别诊断包括：原发性精神疾病(精神病或精神分裂症)、恶性紧张症、神经阻滞药恶性综合征[72]、病毒性脑炎[73]、昏睡性脑炎[74]及其他[75]。一项对20例已被认为有“特发性脑炎伴运动障碍”患者(主要是儿童)进行血清或脑脊液检查的研究显示，10例患者(50%)有抗-NMDAR脑炎。一项类似的研究检查了运动障碍性“昏睡性脑炎”(一个极有可能包括几种形式的特发性脑炎的描述性术语)患者，发现全部20例患者都有抗-NMDAR脑炎[74]。 如果成人或儿童发生上述症状且通常伴有下述情况，应怀疑该病： ●脑脊液淋巴细胞增多症或寡克隆带(虽然脑脊液最初可能是正常的)。 ●脑电图出现不常见癫痫活动，但常见与大多数异常运动不相关的缓慢的分裂活动。 ●脑MRI往往正常或在皮质(大脑、小脑)或皮质下(海马、基底节、白质)显示短暂性FLAIR或对比增强性异常[52,64]。虽然不是常规进行的，但据报告PET显示大脑葡萄糖代谢的额叶-枕骨梯度增加的特征性改变，这种梯度增加与疾病严重程度有关[76]。 抗NMDAR脑炎通过在血清或脑脊液中检出NMDAR的NR1亚基的抗体确诊[77]。在就诊时，血清和脑脊液通常呈抗体阳性；大多数患者有抗体鞘内合成[78]。在疾病治疗后或在疾病晚期时，如果没有临床改善，脑脊液抗体通常保持升高，而血清抗体可能因治疗而大量减少[79]。脑脊液中抗体的滴度似乎与临床结局关系更密切[51,52,64]。 卵巢畸胎瘤的检出有年龄依赖性；约50%的18岁以上女性患者有单侧或双侧卵巢畸胎瘤，而年龄小于14岁的女孩患畸胎瘤者不到9%[64,77]。一项包括400例患者的评价显示：与其他人种患者相比，非洲裔美国人患者略微更容易发生卵巢畸胎瘤[54]。卵巢畸胎瘤常常通过腹部和盆腔MRI、计算机断层扫描(computed tomography, CT)及经腹或经阴道超声检查发现[64]。 (参见“卵巢生殖细胞肿瘤：病理学、临床表现及诊断”，关于‘畸胎瘤’一节) 罕见男性患者检出肿瘤。除卵巢畸胎瘤外的相关肿瘤包括：睾丸生殖细胞肿瘤[45]、纵隔畸胎瘤、SCLC[52]、霍奇金淋巴瘤[16]、卵巢囊腺纤维瘤[80]和神经母细胞瘤[81]。对于年龄较大的患者(>45岁)，其潜在肿瘤的发病率低，但若出现肿瘤，往往更可能表现为癌而非畸胎瘤[71]。 前驱感染(支原体、水痘-带状疱疹、单纯疱疹)已被怀疑在非副肿瘤性、假定的自身免疫性抗NMDA受体脑炎患者中起到了一定作用[53,69,82]。在一项纳入44例单纯疱疹病毒性脑炎(erpes simplex virus encephalitis, HSVE)患者的病例系列研究中，发现33%的患者有NMDAR抗体[82]。抗体阳性血清引起海马神经元中突触标记蛋白下调，提示某种致病效应。随后的报告进一步支持认为，HSVE后复发性症状与针对突触蛋白(主要是NMDAR)的抗体间存在联系[83-85]。对于所有报道的患者，在首次病毒感染后2-6周已出现复发症状；大多数病例的症状包括舞蹈手足徐动症和/或口面部运动障碍。[86]一项病例系列研究证明HSVE具有触发NMDAR抗体合成的作用，该研究纳入HSVE感染时血清和脑脊液抗体阴性患者，几周后，这些患者在出现复发性症状的情况下，血清转化为NMDAR抗体阳性[87]。 肿瘤切除术、糖皮质激素、静脉用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)和血浆置换，往往使病情一般在4周内改善[48,51,52,55,60,64,67,70,88]。采用这些一线治疗而没有改善的患者(常常是无肿瘤患者)采用利妥昔单抗和/或环磷酰胺可能会有改善[52,64,67,88,89]。不进行治疗可发生进展性神经功能恶化和死亡。但是，已有关于少数患者在数月重度症状后自发恢复的描述[50]。 我们的方法是同时应用免疫球蛋白[0.4g/(kg·d)，持续5日]和甲泼尼龙(1g/d，持续5日)[54]。我们首选这种方法而不是血浆置换，因为血浆置换在儿童、激越患者和自主神经功能不稳定患者中难以实施。如果在治疗10日后没有显著临床改善，我们开始二线治疗；对成人，采用利妥昔单抗(一周375mg/m2，持续4周)联合环磷酰胺(750mg/m2)治疗，随后一月一次周期性给予环磷酰胺。儿童一般只接受其中的一种药物进行治疗，通常是利妥昔单抗[53]。持续治疗直至出现显著恢复，这可能需要长达18个月[67]。在一项纳入577例患者的病例系列研究中，81%的患者在治疗24个月时结局良好(改良Rankin量表评分0-2)[67]。如果存在诊断和治疗延迟，那么相当持久的认知损害会更常见且更严重[90]。 抗-NMDA受体脑炎患者有复发风险且可能需要较长时间的免疫抑制治疗。有15%-24%的抗-NMDA受体脑炎患者出现复发，有时在数年后复发，且通常伴有隐匿性或复发性畸胎瘤或不伴有肿瘤[52,53,64,91]。在一项病例系列研究中，复发更常见于初次发病时未接受免疫治疗的患者[91]。在停用初始免疫治疗后，我们通常继续行免疫抑制治疗(吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤)至少1年[54]。 脑炎和LGI1抗体 — 这种疾病以前被归因于电压门控性钾通道(voltage gated potassium channel, VGKC)的抗体[92]。真实的靶抗原已被证明是富亮氨酸胶质瘤失活基因1(leucine rich glioma inactivated 1, LGI1)分泌的神经元蛋白，它起着两种癫痫相关蛋白ADAM22和ADAM23的配体的作用[93]。 患者发生记忆紊乱、意识模糊和癫痫发作。短期面臂肌张力障碍性癫痫发作可能先于记忆缺陷和认知缺陷，短期面臂肌张力障碍性癫痫发作可能被误认为肌阵挛或肌张力障碍，且常常对抗癫痫药物治疗无反应[55,94-97]。患者可能发生低钠血症或快速动眼睡眠行为障碍。已报道在2例患者中舞蹈病是一种突出的特点[98]。 MRI异常通常是LE的典型发现，而脑脊液通常正常或仅显示寡克隆带[99]。只有20%的病例呈副肿瘤性；最常见的相关肿瘤是胸腺瘤或SCLC。 采用糖皮质激素、IVIG、吗替麦考酚酯和/或血浆置换，使70%-80%的患者显著改善[95,100-102]。根据我们的经验，并发重度低钠血症和非惊厥性癫痫持续状态可威胁生命并应积极治疗。 (参见“非惊厥性癫痫持续状态”) 脑炎和AMPA受体抗体 — 已有少数报道介绍了关于与新型细胞表面抗原相关的LE患者的小型病例系列研究，这种细胞表面抗原是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor, AMPAR)[103-105]。 在一项报道中，10例患者中有7例存在潜在肿瘤(乳腺、胸腺或肺)；另外3例无肿瘤[103]。在9例患者中检测到脑脊液淋巴细胞增多(范围6-75/µL)。所检测的9例患者中有8例在MRI检查时显示内侧颞叶FLAIR信号异常。9例患者对潜在肿瘤的治疗和/或免疫治疗有反应，但随后5例患者复发(在没有肿瘤复发情况下)，且复发与不完全治疗反应有关，还有1例患者因癫痫持续状态死亡。 抗GABA-B脑炎 — 抗γ-氨基丁酸B1亚基(B1 subunit of the gamma-aminobutyric acid, GABA-B1)受体的抗体导致的脑炎主要在表现为LE的成人中有所介绍，但其表现可能多样，包括LE伴癫痫发作、癫痫持续状态、共济失调或眼阵挛-肌阵挛[106]。在一项报告中，曾经认为血清阴性的、LE伴SCLC时发现的最常见抗体为抗GABA-B抗体[107]。1名儿科患者以脑病、难治性癫痫发作和混合性运动障碍(眼阵挛、共济失调和舞蹈病)为特征[108]。 在一项纳入15例有抗GABA-B受体抗体的LE患者的病例系列研究中，7例患者有潜在肿瘤(通常是SCLC)；8例患者没有[109]。MRI显示11例患者有FLAIR和T2信号异常；在8例患者中存在脑脊液淋巴细胞增多。9例患者对免疫治疗和/或潜在肿瘤治疗有反应；4例患者未接受治疗且无改善。 抗-CASPR-2相关脑炎 — 这种疾病既往归因于VGKC的抗体[92]。该病的真实抗原是接触蛋白相关蛋白2(contactin associated protein 2, CASPR2)，它在维持VGKC的正常功能方面起作用[110]。 患者出现脑炎症状(认知损害、记忆丧失、幻觉和癫痫发作)、周围神经超兴奋性或二者兼有(Morvan综合征)[96,111]。合并的症状可能误导诊断为运动神经元疾病的一种不常见形式。因为抗CASPR-2相关脑炎对免疫治疗有反应，所以做出区别很关键。CASPR2抗体相关综合征可能与或不与相关肿瘤同时出现。 其他 — 一项纳入15例有VGKC抗体患者(这些抗体不是针对LGI1或CASPR-2)的病例系列研究描述了突出的睡眠障碍(如重度失眠、梦境制定)作为脑炎的主要表现同时伴有其他神经系统症状[112]。 在表现为癫痫持续状态的4例脑炎患儿(年龄为1-14岁)中，也发现不针对LGI1或CASPR-2的VGKC抗体[113]。1例儿童完全恢复，而另外3例儿童有认知后遗症和/或颞叶癫痫伴海马硬化。在以药物难治性癫痫为主要表现的患者中，也检测到VGKC抗体；通过免疫治疗其癫痫发作有所改善[114]。其他病例报告也提示LE可能导致海马硬化或颞叶癫痫[115,116]。 对于没有GAD抗体的患者，甘氨酸受体α-1亚基的抗体与进展性脑脊髓炎伴强直和肌阵挛(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, PERM)、获得性过度惊骇综合征和非典型僵人综合征有关[117-120]。1例患者有相关性胸腺瘤[119]；其他患者未患过癌症。患者对免疫治疗的反应不一。1例还具有NMDA受体抗体的患者在症状发作的2个月内死亡[120]。 在4例以激越状态、肌阵挛、震颤和癫痫发作为特征的持久脑炎患者中发现有二肽基肽酶样蛋白-6(dipeptidyl-peptidase-like protein-6, DDPX)的自身抗体[121]。其他常见特点包括脑脊液淋巴细胞增多和严重前驱性腹泻。虽然患者对免疫治疗有反应，但当免疫治疗逐渐减量时症状复发使病程延长。 诊断方法 鉴别诊断 据报道，下述所有疾病都能引起一种可考虑副肿瘤性或自身免疫性LE诊断的临床综合征：累及大脑或柔脑膜的转移性疾病、病毒性脑炎、克雅氏病、缺血性和出血性脑血管疾病、Whipple病、精神疾病、中毒性-代谢性脑病和原发性退行性痴呆[9,77,122-124]。表现更急性的患者，也可能考虑有Wernicke脑病或非惊厥性癫痫持续状态[75]。更不常见的以脑干脑炎为主的患者亚组的鉴别诊断包括多发性硬化、白塞病、李斯特菌感染和结核感染[15]。 检查 — 有这种临床表现的大多数患者将接受神经影像学、脑电图、腰椎穿刺术和适当生物标记物血清学检查。关于副肿瘤性和自身免疫性脑炎的诊断和治疗的流程途径列在图中。 在这种临床情况下，脑MRI有助于排除脑血管事件或转移性疾病以及其他疾病。副肿瘤性或自身免疫性脑炎患者的特征性MRI发现包括在受影响的大脑区域(即，内侧颞叶和/或脑干)FLAIR或T2加权像上的高信号；有时皮质下区域和小脑也受到影响。对比增强信号是可变的。MRI发现对这些疾病既无敏感性也无特异性[9,10]。 大多数患者应行脑电图以排除非惊厥性癫痫发作。副肿瘤性和自身免疫性脑炎患者中常见非特异性脑电图异常，包括：局灶性或泛发性缓慢、癫痫样活动和周期性单侧性癫痫样放电(periodic lateralized epileptiform discharges, PLEDS)[10]。 应进行脑脊液检查，且应包括细胞计数、蛋白和葡萄糖检测；也应进行病毒培养和其他检查，以排除病毒性感染和其他病原体。(参见“成人病毒性脑炎”，关于‘诊断’一节)也应进行脑脊液细胞学检测以排除柔脑膜转移。(参见“Clinical features and diagnosis of leptomeningeal metastases from solid tumors”, section on ‘Diagnostic evaluation’)副肿瘤性脑炎和自身免疫性脑炎患者的脑脊液检查结果可能正常或异常。最常见蛋白轻度升高(<100mg/dL)；少数患者有轻度淋巴细胞增多和/或更显著的蛋白升高[10]。 也应考虑和排除代谢性和中毒性脑病。 (参见“成人急性中毒性代谢性脑病”，关于‘诊断’一节) 应在患者血清中搜寻副肿瘤性和自身免疫性生物标记物(表 1)[77]。并不是所有生物标记物都有商业上可用的检测，且一些抗原仍有待描述其特征。因此，阴性结果不能排除副肿瘤性或自身免疫性疾病[11]。这些情况下应将患者脑脊液和血清样品送至研究实验室进行检查。关于抗体检查的其他注意事项将单独讨论。 (参见“神经系统副肿瘤综合征概述”，关于‘抗体筛查’一节) 如果患者没有已知的癌症诊断，接下来也应进行隐匿性恶性肿瘤评估。因为在年龄较大的LE患者中，大多数潜在肿瘤为SCLC，所以患有这种综合征的患者应优先选择胸部影像学检查。 (参见“神经系统副肿瘤综合征概述”，关于‘隐匿性恶性肿瘤’一节) 治疗方法 — 关于副肿瘤性和自身免疫性脑炎诊断和治疗的流程途径列在图中。 特定的抗肿瘤治疗可能引起神经系统改善。 对正在治疗肿瘤的患者及非副肿瘤综合征患者，免疫抑制治疗(糖皮质激素、IVIG和血浆置换)可能有帮助(表 2)[14,125,126]。当其他免疫治疗无效时，环磷酰胺或利妥昔单抗可能有效[54,127]。由于永久性后遗症的风险，已排除感染(特别是单纯疱疹脑炎)的具有特征性临床和放射学表现的患者，应行免疫抑制治疗而不必等待癌症诊断或抗体表征结果[128]。目前尚无对副肿瘤性或自身免疫性脑炎患者的任何免疫治疗形式的对照研究。我们的方法因疾病严重程度、潜在肿瘤状态(如存在)和其他因素而不同。上文概述了抗NMDA受体脑炎的一种治疗方法。 (参见上文‘抗NMDA受体脑炎’) 在急性疾病过程中，癫痫发作应使用抗癫痫药物(antiepileptic drugs, AED)积极治疗(参见“成人癫痫的初始治疗”)。大多数患者不需要长期AED治疗[54]。 这些疾病患者的总体预后高度可变，取决于潜在肿瘤及其分期还有神经综合征的严重性。一些患者完全恢复，而其他患者死亡或遗留永久性神经后遗症。延误诊断和治疗与较差预后有关。 总结与推荐 — 副肿瘤性脑脊髓炎以神经系统的数个区域受累为特点，包括颞叶-边缘叶区、脑干、小脑、脊髓、后根神经节和自主神经系统。疾病的分布和症状不同。 ●边缘性脑炎(LE)以急性或亚急性心境和行为改变、短期记忆问题、复杂-部分性癫痫发作和认知功能障碍为特征。 (参见上文‘边缘叶脑炎’) ●与副肿瘤性边缘性脑炎(LE)有关的最常见肿瘤是肺癌[通常是小细胞肺癌(SCLC)]、精原细胞瘤和其他的睾丸肿瘤、胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤，最常相关的抗体是抗Hu抗体。 (参见上文‘边缘叶脑炎’) ●抗Hu脑脊髓炎患者常常有多灶性神经受累，影响颞叶、脑干、小脑、背神经根和/或自主神经系统。在许多患者中，症状从后根神经节开始且可能始终局限于后根神经节，引起亚急性感觉神经元病；其他患者表现为更局限的脑干脑炎或边缘性脑炎(LE)。 (参见上文‘抗-Hu脑脊髓炎’) ●已描述过其他细胞内抗原(Ma2、CRMP5等)的特点。也已介绍了与它们相关的综合征的不同临床特点。 (参见上文‘细胞内抗原的抗体’) ●对突触蛋白的自身免疫也可引起边缘性脑炎(LE)。这些综合征与癌症的相关性不定。迄今为止，抗-NMDA受体脑脊髓炎是这些综合征中研究最佳的。 (参见上文‘突触蛋白抗体’) ●副肿瘤性和自身免疫性脑炎需要与病毒性脑炎及影响大脑的其他传染性、炎症性和血管性疾病加以区分。应排除代谢性和中毒性脑病及潜在癌症转移扩散至大脑或脑膜的情况。 (参见上文‘鉴别诊断’) ●有这种临床表现的大多数患者，应行神经影像学、脑电图(EEG)、腰椎穿刺术及恰当生物标记物的血清学检查。 (参见上文‘检查’) ●关于副肿瘤性和自身免疫性脑炎诊断和治疗的流程途径列在图中。特定的抗肿瘤治疗可能引起神经系统改善。对正在治疗肿瘤的患者及非副肿瘤综合征患者，行免疫抑制治疗可能有帮助。由于永久性后遗症的风险，已排除感染(特别是单纯疱疹脑炎)的具有特征性临床和放射学表现的患者，应行免疫抑制治疗而不必等待癌症诊断或抗体表征结果。 (参见上文‘治疗方法’) |
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