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《中华全科医师杂志》2017年第7期 “专家论坛” 免疫抑制剂治疗自身免疫病的效益与风险 梁柳琴 杨岫岩（广州中山大学附属第一医院风湿免疫科） 【摘要】免疫抑制剂是目前自身免疫病诱导和维持治疗最重要的一大类药物。文章从临床的角度详细分析各种免疫抑制剂的内在区别，以帮助临床医生认识和掌握免疫抑制剂的作用要点、用法和如何避免不良反应。 【关键词】自身免疫病；免疫抑制剂 许多自身免疫性疾病已经由“不治之症”转变为“可治之症”，这其中免疫抑制剂功不可没。免疫抑制剂的抗风湿作用地位，已经由二线药转变为一线药。在类风湿关节炎（RA）的治疗中，直接确立甲氨蝶呤（MTX）为“锚锭药”。大海行船一旦起航就要把锚锭收起来，船停下时把锚锭放下，行船不能拖着锚锭走。意指RA一旦需要用药，就应该用上MTX，把其他药物减停后，最后减停MTX。免疫抑制剂极大改变了自身免疫病的预后。然而，大多数非风湿免疫专科的医生，对免疫抑制剂仍然陌生。因此有必要给全科医生普及免疫抑制剂治疗自身免疫病的效益与风险。 一．细胞毒免疫抑制剂 风湿免疫科使用的细胞毒免疫抑制剂主要是环磷酰胺（CTX）和MTX。笔者常称之为治疗风湿免疫病的 “two-TX”，如果熟练掌握好这 “two-TX”，对风湿免疫病免疫治疗的难点就会心里更有数。 “two-TX”都是超过半个世纪的老药，都是属于抗癌药的系列，价格也都非常便宜，每月只需十几元，而疗效又是其他抗风湿药无法替代的。尤其是MTX，笔者常将其喻为抗风湿药物中“家庭成分不好（抗癌药家族成员）的高富帅（安全、高效、廉价）”。 MTX是风湿科应用最广，价格非常低廉的老药。1948年以治疗白血病为适应症上市，近70年来一直是重要的抗癌药之一。美国食品与药品管理局（FDA）于1971年批准小剂量MTX治疗银屑病；1988年又批准其治疗RA。作为抗癌药，MTX每次使用剂量为1000mg~3000mg；而作为抗风湿药，MTX每次剂量为7.5mg~35mg（通常是10mg~20mg），只有抗癌剂量的百分之一。随着小剂量MTX在风湿免疫科的广泛应用，其疗效高、起效快、耐受性好，效益／毒性之比令人满意。在过去的十几年里，MTX是美国风湿科医生处方频率最高的药物。而今，MTX不但被用于治疗RA，也用于治疗其他自身免疫性疾病。MTX对免疫相关的关节炎、皮肤病变及浆膜炎有特别的疗效。各种需要使用激素的自身免疫病，如果没有使用CTX的指征，几乎均可以考虑是否使用MTX，MTX至少可以发挥“激素助减剂”作用，帮助减停激素。 MTX治疗自身免疫病的常规剂量为10mg~20mg，每周1次。最常见的不良反应是胃肠道反应和头晕、乏力，通常发生在用药后2d内，第3天之后就消失，严重者可以将等量药物分次使用。少数病人出现轻度肝酶增高，通常停药后数周恢复。极个别患者出现严重骨髓抑制和MTX肺炎，需要停药和对症治疗。补充叶酸可以降低MTX的不良反应，而不降低其疗效。 MTX可以口服给药，也可以皮下或肌肉注射给药。笔者的经验和近年的文献均认为，MTX注射给药在疗效和安全性方面均显著地优于口服给药，只是不太方便。作为抗风湿药，MTX注射给药时需要特别注意剂量10mg~20mg，每周1次。要特别注意的是，MTX注射剂有多种规格：5mg、50mg、100mg、500mg、1000mg。高剂量的剂型是用于抗肿瘤治疗，并需要四氢叶酸解救。抗风湿治疗使用低剂量，在处方和注射时一定要核对好，以免发生危险。 CTX是重症自身免疫病诱导治疗最重要的药物。对各种重症的风湿免疫病，如危重的系统性红斑狼疮（SLE）、中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关微小血管炎等，它常具有挽救生命的作用；而对顽固性病症，它可以在较大程度上逆转或阻止慢性病变的发展，防止脏器的慢性功能衰竭。 治疗自身免疫病，CTX多采用静脉注射给药（IV-CTX）。经典的给药方法是美国国立卫生研究院（NIH）治疗狼疮肾炎方案和欧洲治疗SLE方案。美国NIH治疗狼疮肾炎方案是IV-CTX剂量1000mg/m2体表面积，每月1次，连续6次之后改为每3个月1次，持续2~3年。欧洲治疗SLE方案是IV-CTX剂量500mg，每月1次，连续6次之后改为口服硫唑嘌呤（AZA）或吗替麦考酚酯（MMF）。这种以固定治疗方案为中心的治疗模式，并不适合于临床高度异质性的SLE，更不适合于全部自身免疫病患者。我们的患者都不是“标准化”的患者，由于病情的轻重缓急，体质耐受性和对药物的敏感性，还有各种不同的并发症等等，教条地应用美国方案或欧洲方案，均不能让我们的患者获得最大的疗效和安全性。 IV-CTX最大的优点就是可以灵活掌握给药剂量和给药间隔期。只要做足了感染的预防，干细胞移植预处理剂量的CTX（10g，分3日给药）也只是骨髓抑制和感染，并不引起肝肾功能或神经系统的损伤。治疗自身免疫病所用的CTX远远低于干细胞移植的预处理剂量，所以每次给药的剂量和间隔期主要是根据病人当时的病情严重程度、体质耐受程度、感染的威胁程度三者进行权衡。可以是200mg隔日1次，400mg或600mg每周1次或隔周1次，800mg至1200mg隔周1次、每3周1次、每4周1次、每3个月1次等等。更危重的病人，甚至也可以是首剂400mg或600mg，随后200mg隔日1次。也可以开始时200mg每日1次，几次后该隔日1次。IV-CTX的剂量密度与疗效有关，也与近期不良反应有关，在权衡好疗效和安全性的前提下，对于有经验的专科医生，IV-CTX可以没有固定的给药剂量和间隔时间。 如果说疾病的严重程度是我们确定是否需要使用IV-CTX的前提，骨髓抑制和感染的威胁则是我们确定能否使用和给药剂量的条件。在IV-CTX期间要注意监测血白细胞，尤其是在治疗初期和增加剂量时，并且时刻警惕感染的威胁。 西方国家的资料显示，CTX治疗风湿免疫病诱发出血性膀胱炎的概率高达2%~40%。而国内CTX诱发出血性膀胱炎事件非常罕见，尤其是在治疗初期几乎不发生出血性膀胱炎。笔者见过的5例血性膀胱炎，4例口服CTX者中，1例累积剂量超过70g，3例超过100g，1例IV-CTX累积剂量超过100g。3例在发生血尿后及时与医生沟通，及时停用CTX而自愈，2例出现间歇性血尿后仍继续口服CTX，导致1例血性膀胱炎迁延3个多月后才止血，另1例膀胱切除。 自身免疫病运用IV-CTX治疗时，其中一个重要的远期不良反应是性腺毒性，女性卵巢损害和男性精子减少或无精。女性卵巢损害可以通过月经状况监测，通常与年龄和CTX累积剂量有关。低龄者可以耐受较高的CTX累积剂量，年龄较高者更加容易发生卵巢衰竭。接受CTX治疗的男性出现生育能力下降是肯定的，但目前尚无规律可循。 二．非细胞毒免疫抑制剂 风湿免疫科常用的非细胞毒免疫抑制剂包括AZA、MMF、环孢素（CsA）和他克莫司（FK506）。如果说细胞毒免疫抑制剂的作用点在原始免疫细胞的产生和增殖，是免疫炎症的源头，有利于免疫重建。那么非细胞毒免疫抑制剂的作用点偏后，AZA和MMF通过抑制嘌呤合成，影响淋巴细胞增殖；而CsA和FK506则是作用在细胞因子，是免疫炎症过程的中间环节，可以有效抑制免疫炎症的损伤。这样在控制病情后，细胞毒免疫抑制剂减停药后持续缓解的时间会更长，而非细胞毒免疫抑制剂减停药后持续缓解的时间会比较短。这一推理与临床所见不谋而合。CsA或FK506减停药后常常发生病情复发，甚至反跳；AZA或MMF诱导缓解的病人，在减停药后病情持续缓解的时间不如CTX或MTX治疗者。 CsA与FK506同属钙调磷酸酶抑制剂，药理作用相似。FK506作为第二代钙调磷酸酶抑制剂，不良反应低于第一代钙调磷酸酶抑制剂CsA。由于停药复发现象比较突出，笔者不主张单独使用钙调磷酸酶抑制剂治疗自身免疫病，而是以小剂量（如CsA 100mg/d或FK506 2mg/d）与其他免疫抑制剂联合使用。在控制病情后先撤停钙调磷酸酶抑制剂，再撤停其他免疫抑制剂。器官移植抗排异的治疗常用MMF与CsA或FK506联合用药，治疗SLE的学者们也建议这种联合用药，称为“多靶点治疗”。MMF与CsA或FK506联合用药效果显著优于单用MMF治疗。近几年笔者常常将CTX或MTX与钙调磷酸酶抑制剂组成联合用药方案，也获得很好的效果。 器官移植抗排异的治疗与自身免疫病的治疗有许多相似之处，可以相互借鉴，但二者又有根本上的不同。排异反应者自身的免疫系统是正常的，我们只需要抑制自身正常的免疫反应，减轻其排斥移植脏器的能力，所以用药的作用点是免疫炎症的中间环节，抑制淋巴细胞增殖和细胞因子。而自身免疫病患者的免疫系统是异常的，用药的作用点是免疫炎症的前端，靠近干细胞的层面，希望它产生免疫重建。所以自身免疫病主张用细胞毒药物，而器官移植抗排异的治疗不用细胞毒药物。 MMF是近十几年比较热门的治疗狼疮肾炎药物。普遍认为，MMF剂量2g/d的疗效和感染的安全性与IV-CTX的美国方案（每月1次1000mg）或欧洲方案（每2周1次500mg）相当。如果病情比较重，需要更强化的治疗，则建议用IV-CTX。IV-CTX的优势是可以根据病情需要增加剂量，而MMF则无法增加剂量。MMF的优势是没有性腺毒性。所以对于担心IV-CTX发生性腺毒性的患者，如果病情不太严重，则可以选用MMF。 AZA是在西方国家很受推崇的免疫抑制剂。境外风湿免疫科使用AZA之前必须先检测巯嘌呤甲基转移酶。目前国内的三甲医院罕有开展这个检测项目，所以目前使用硫唑嘌呤存在较大的用药风险。 三．雷公藤制剂 雷公藤是我国传统医学用于治疗风湿病有效的药物。虽然雷公藤制剂尚未进入国际市场，尚未被西方的临床医生所认可。但在我们的经验中，雷公藤制剂对SLE和血管炎方面的疗效仅次于CTX，对关节炎的疗效仅次于MTX。雷公藤的抗风湿作用优于抗疟药和柳氮磺吡啶，甚至不亚于硫唑嘌呤。在风湿免疫科医生心目中，雷公藤属于植物药免疫抑制剂，因此在这里一并讨论。 雷公藤突出的不良反应是性腺毒性，长期使用可以导致女性卵巢早衰和不育，男性不仅是不育，还导致性能力下降，男性长期使用雷公藤甚至可以导致“去势”的结局。因此雷公藤制剂的适应症应该严格掌握，仅用于更年期以后的女性风湿病患者，老年男性使用雷公藤制剂需要告知性功能抑制的问题。年轻患者使用雷公藤需要限制疗程，不宜超过3个月。 综上所述，免疫抑制剂是目前自身免疫病诱导和维持治疗最重要的一大类药物。细胞毒免疫抑制剂CTX和MTX作用强，但要注意监测不良反应，尤其是CTX的骨髓抑制和感染。MMF的优势是没有性腺毒性。CsA或FK506建议与其他免疫抑制剂联合使用。需要重视CTX和雷公藤的性腺毒性问题。 |
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