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7月5日，《自然》（Nature）杂志同时刊登了美国和德国两个团队肿瘤特异性疫苗研究的临床Ⅰ期结果。这两项研究的结果显示，在黑色素瘤患者中，两个团队针对患者癌症突变定制的特异性疫苗，均激发了患者体内CD8 T细胞和CD4 T细胞应答，使得肿瘤缩小或消失，且未观察到复发。 《中国医学论坛报》对其中一篇文章的主要作者——美国哈佛医学院、丹那法伯肿瘤研究所Patrick Ott博士针对抗原筛选标准、佐剂选择、效价验证及临床应用时机等问题进行专访（相关链接），并邀请美国约翰·霍普金斯大学郑雷教授及中山大学附属肿瘤医院张晓实教授对这两项研究进行深度解读。其中，张晓实教授的点评内容如下。 专家观点 肿瘤特异性免疫治疗的时代正在来临 撰写 | 李婧婧 张晓实 （中山大学附属肿瘤医院）  近日《自然》（Nature）杂志同期发表了两项针对肿瘤突变定制特异性疫苗的Ⅰ期临床研究。临床研究结果显示，肿瘤特异性疫苗治疗黑色素瘤的安全性好、可诱导特异性抗肿瘤免疫应答并显示抑瘤效应。这两项研究预示肿瘤特异性免疫治疗的时代正在来临，也因此受到业界的高度关注。毕竟以程序性死亡受体1（PD1）抗体为代表的免疫检查点抑制剂风靡一时，但也存在以下不足。 第一，PD1/程序性死亡受体配体-1（PD-L1）抗体治疗晚期实体瘤的平均有效率仅20%，主要原因是免疫检查点抑制剂起效的前提条件是抗肿瘤免疫效应细胞能够浸润肿瘤组织（此类肿瘤又称“热肿瘤”），而肿瘤微环境常常妨碍抗原递呈或阻碍淋巴细胞浸润肿瘤组织（此类肿瘤又称“冷肿瘤”）。 第二，免疫检查点抑制剂的毒性与疗效如影随形。免疫检查点抑制剂降低免疫应答的门槛，不仅活化靶向肿瘤特异性抗原的免疫效应细胞，同时活化靶向自身抗原的免疫效应细胞，导致自身免疫损害。免疫检查点抑制剂的免疫相关毒性轻则影响患者生活质量，重则危及生命。因此，迫切需要开发“低毒高效”的免疫疗法。 肿瘤特异性抗原又称新抗原，指肿瘤细胞因体细胞突变而产生的抗原。理论上，以肿瘤新抗原作为免疫治疗的靶点将是一种“低毒高效”的免疫治疗策略。 一方面，以肿瘤新抗原为靶点的肿瘤疫苗在脱离肿瘤微环境的情况下递呈抗原，将显著提高抗原致敏免疫系统的机会，使部分“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”。另一方面，新抗原只存在于癌细胞和部分癌前病变细胞，不存在于正常细胞，新抗原未经历中枢耐受，免疫原性强。因此，以肿瘤新抗原为靶点的肿瘤疫苗在触发强烈免疫应答的同时使自身免疫损害的风险降到最低。 肿瘤细胞的体细胞突变是随机的，相同病理类型肿瘤的不同患者之间出现相同新抗原的可能性低于1%，不可能“预制”新抗原。如果以肿瘤新抗原为靶点来治疗肿瘤，需要过三关：① 发现新抗原（应用二代测序技术和生物信息学技术分析新抗原）；② 瞄准新抗原（选择能被有效递呈的抗原作为免疫原）；③ 摧毁表达新抗原的肿瘤细胞（选择恰当的免疫治疗技术）。 发表于Nature的这两项研究不仅发现了多种黑色素瘤新抗原，而且选择恰当的新抗原，用肿瘤疫苗技术触发机体的免疫应答，初步显示抑瘤效应，成功突破上述三个关口，丰富了免疫治疗武器库。 虽然肿瘤特异性疫苗技术取得突破，但临床应用肿瘤特异性疫苗还面临多重挑战。 首先，肿瘤特异性疫苗仅适用于部分患者。肿瘤体细胞突变负荷越高，产生新抗原的可能性越大。在不同瘤种之间或同一类肿瘤的不同个体之间肿瘤突变负荷存在显著差异。一般而言，黑色素瘤、头颈部鳞癌、肺癌、肠癌、膀胱癌等出现高突变负荷肿瘤的概率大，而乳腺癌、前列腺癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌等出现高突变负荷肿瘤的概率低。 其次，肿瘤特异性疫苗技术有待优化。例如，两项研究均显示新型疫苗可诱导人类白细胞抗原（HLA）-Ⅰ类分子和HLA-Ⅱ分子介导的免疫应答，其中CD4 T细胞在抑瘤效应中的角色值得深入探讨。再如，在萨辛（Sahin）等的研究中基于HLA结合力进行抗原表位预测，预测出的强结合力的候选表位只有少部分（29%）能引发免疫反应，但是能引发免疫反应的表位的亲和力则相对较低，需要进一步优化抗原表位的预测算法。 再次，这两个研究均未披露关键技术细节（例如如何筛选特异性抗原，如何选择抗原的类型和佐剂，如何选择确定用于制备疫苗的新型抗原的个数、抗原的组合，如何验证疫苗的效价以及制备的成本如何等），肿瘤特异性疫苗技术的重复性有待验证。 此外，虽然肿瘤特异性疫苗单药有效，以肿瘤特异性疫苗为基础的联合治疗更加具有临床应用前景。肿瘤完全缓解（CR）是免疫治疗长期有效的一个标志。在PD1抗体单药治疗晚期黑色素瘤的临床研究中，PD1抗体治疗12周时5%患者达到CR，3年内约10%~15%患者达到CR。在上述两项研究中共有7例患者接受过免疫检查点抑制剂治疗（同期或序贯联合），4例患者达到CR，提示肿瘤特异性疫苗联合免疫检查点抑制剂是一种有应用前景的组合。究其原因，可能是肿瘤特异性疫苗联合免疫检查点抑制剂产生“抗原表位扩散”现象，强化免疫应答效率。 深圳华大基因研究院在中山大学附属肿瘤医院已启动“肿瘤特异性抗原肽诱导的树突状细胞-细胞毒性T细胞（TSA-CTL）治疗晚期黑色素瘤的I期临床研究”（NCT02959905）。该研究技术路线与上述两项临床研究的技术路线稍有不同，是用肿瘤抗原特异性肽在体外负载树突细胞，用树突细胞诱导抗原特异性效应性T淋巴细胞。由于国内尚没有PD1抗体上市，该研究在化疗删除自身淋巴细胞的基础上，回输肿瘤特异性效应性T细胞。初步结果显示该技术是安全的。 综上所述，肿瘤特异性疫苗技术为建立“低毒高效”的免疫治疗提供了机会，目前尚不能寄希望于单纯依靠肿瘤特异性疫苗预防和治疗肿瘤转移，必须联合其他免疫治疗策略才可能持久控制肿瘤和有效预防复发。肺癌、肝癌、消化道肿瘤、宫颈癌、三阴乳腺癌等是中国高发肿瘤，这些肿瘤对PD1/PD-L1抗体的有效率波动在10%~20%之间，但50%患者的肿瘤突变负荷位于高频和中频突变区间，肿瘤特异性疫苗技术将为这部分患者打开一道“希望之门”。 Reference 1. Sahin U,Derhovanessian E,Miller M, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature.2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature23003. 2. Ott PA,Hu Z,Keskin DB,et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature22991. 3. Melief CJM. Cancer: Precision T-cell therapy targets tumours. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature23093. 4. Chalmers ZR,Connelly CF,Fabrizio D,et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. 2017 Apr 19;9(1):34. doi: 10.1186/s13073-017-0424-2. 编辑 | 叶译楚 （中国医学论坛报） |
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