动脉粥样硬化相关标志物应用现状及展望

本文原载于中华检验医学杂志2015年7期（节选）

动脉粥样硬化相关标志物应用现状及展望

1AS相关炎性标志物

Ross在损伤反应学说的基础上，明确提出“AS是一种炎症性疾病而不是单纯的由于脂质沉积所致”。实际上炎症反应在AS的发生、发展直至最后斑块表面破裂并发血栓形成的所有阶段均发挥了作用。众多炎性因子可作为AS性心血管疾病的重要危险因素或独立的风险预测因子。

>>>>（一）超敏C-反应蛋白

由于健康人体内CRP水平通常<3 mg/L，因此超敏C-反应蛋白（high sensitivity CRP，hs-CRP）需使用高敏感的方法检测。美国CDC和美国医院协会( AHA)推荐hs-CRP作为临床操作中最优炎症标志物。

>>>>（二）补体Clq

补体Clq分子具有促进吞噬和炎症反应的作用，在血中可与脂联素( adiponectin，APN)结合。研究发现，Clq与AS风险因素呈正相关，血清Clq和Clq-APN/Total-APN在ACS患者组显著高于对照组。血清Clq-APN/Total-APN在冠心病患者也明显升高，是重要的独立危险因素，有望成为AS疾病的新标志物。目前Clq检测常用ELISA法和免疫透射比浊法。

>>>>（三）细胞间黏附分子-1

细胞间黏附分子-1介导细胞间黏附和信号传递，与炎症过程密切相关。ICAM-1可从血管内皮细胞表面脱落，成为可溶性ICAM-1。sICAM-1参与了AS相关疾病的病理形成和损伤过程，可作为冠心病早期诊断、冠状动脉事件预后和心肌灌注损伤程度的预测因子。

>>>>（四）白细胞介素-6

大量研究表明，白细胞介素-6（interleukin，IL-6）作为自分泌递质参与了AS的形成，而且同斑块的稳定性有关，是AS -个独立的生物学标记物。检测患者IL-6水平可以一定程度反映病情的变化。

>>>>（五）其他标志物分子

除了上述炎症因子，还有一些炎性标志物与AS密切相关，如IL-8、单核趋化蛋白1（MCP-1）、可溶性CD40配体(CD40L)、血管黏附分子1(VCAM-1)、基质金属蛋白酶( MMPS)、血小板生长因子( PIGF)等。

2AS相关出凝血标志物

与AS发生发展有关的凝血因素有血小板、凝血因子、纤维蛋白（原）及其降解产物、纤溶酶、组织型纤溶酶原激活物、尿激酶纤溶酶激活物等。凝血因子Ⅲ和Ⅶ是诱发AS的危险因素之一，在AS炎症发展、斑块破裂及血栓形成中起一定的作用。

血浆组织纤溶酶原激活物( t-PA)水平增高是发生血栓栓塞性疾病的预兆，同时还是AS的早期临床标志。利用分子生物学及基因工程技术研制的t—PA分子突变体，使其溶栓的特异性和效果更加突出，对其结构功能的进一步改造、降低出血副作用等仍是目前国内外溶栓研究的热点。

血浆纤溶酶原激活物抑制剂一1（PAI-1）升高不仅与AS发展的已知危险因素之间呈正相关关系，还参与AS血栓形成和易损斑块的形成。研究发现PAI-1基因多态性与其血浆水平相关，4G基因型及等位基因与心肌梗死的发病风险及致死率密切相关。

3AS的基因标志物

AS基因标志物包括易感基因、DNA及其甲基化水平、微小核糖核酸( microRNA，miRNA)和长链非编码RNA( IncRNA)等。近年来，非编码RNA在心血管系统中的关键作用得到广泛认识。作为可相对稳定存在于循环血液中的新生物标志物，检测其表达谱可明确其与AS的相关性，为AS的诊断、治疗及心血管疾病的风险预测等提供新的方向。

>>>>（一）微小核糖核酸

微小核糖核酸是一类非编码的小分子RNA，主要在转录后水平调控基因表达。近年发现，miRNA参与调控AS发生、发展过程中各个环节，miR -155和miR-146a参与调控血管壁的炎性反应以及辅助性T细胞( helper T cell，Th)的分化；miR-29参与调控血管平滑肌细胞迁移以及相关炎性反应。此外，miR-365、miR-222等分别通过调控内皮细胞的凋亡和新生血管的形成参与AS的发生、发展。

>>>>（二）长链非编码

IncRNA是一类转录本长度超过200nt的RNA分子，它们并不编码蛋白，而是以RNA的形式在多种层面上（表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等）调控基因的表达水平。在人类基因组中对冠心病最敏感的位点存在于染色体9p21，同样也位于该区域的一个细胞周期激酶抑制因子4b( INK4b)位点反义非编码RNA( antisense non-coding RNA inthe INK4 Locus，ANRIL)的2个常见SNPs变异是早期冠状动脉损伤疾病的决定性因素。同时ANRIL在AS患者的血浆及斑块中表达水平显著升高，并且其转录水平与粥样硬化的严重程度密切相关。

4展望

近年来发展的全基因组关联分析( genome wide association study，GWAS)研究，发现了大量的CHD关联位点，与AS性心血管病危险相关的SNP逐渐增加，提供了启动研究基因标记临床意义的基础。半个多世纪的研究已经证实AS标志物对心血管疾病的诊断和治疗起着越来越重要的作用，随着检验技术飞速发展，出现的一系列新的标志物，必将推动心血管疾病诊断和治疗水平的提高。心血管疾病脂质标志物进展已有文章详细介绍。(参考文献：略)

本文编辑：唐栋