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【京津冀论坛】结直肠癌肝转移的规范化诊断和治疗

 炫五殇 2017-08-11


摘要

结直肠癌是最为常见的恶性肿瘤之一,肝脏是其最为常见的远处转移部位,肝转移也是导致结直肠癌患者死亡的最主要原因。近年来,结直肠癌肝转移(CLM)的诊治理念与肝脏外科手术技术发展迅速,临床实践的规范化程度也显著提高,越来越多的患者生存效果得以显著改善。CLM的规范化诊疗需要以多学科团队协作为基础,全面评价患者整体状况以及局部肿瘤状态,从而制定治疗策略。CLM的规范化诊断需通过腹部增强CT和(或)肝脏超声等影像学检查,以评估有无肝转移的发生;对于可疑肝转移者,建议另外行血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏MRI检查。临床评估CLM的可切除性时,需要同时从外科技术(如术式、拟保留肝脏情况和肝外转移灶的可切除性等)和肿瘤学(如同时性还是异时性、肿瘤侵袭性和进展程度等)两方面进行评估。由于CLM患者病情复杂,预后迥异,需要细化分组诊疗,对可切除以及潜在可切除的CLM患者,以增加肿瘤R0切除率和提高生存率为目标;而对于不可切除的CLM患者,则以改善肿瘤相关症状和维持生活质量为目标。


肝脏是结直肠癌最为常见的远处转移部位,肝转移也是导致结直肠癌患者死亡的主要原因。约50%的结直肠癌患者会发生肝转移,其中同时性和异时性肝转移各约占25%[1]。虽然结直肠癌肝转移(colorectal liver metstases,CLM)是结直肠癌的晚期疾病,但随着近年来诊治理念与外科技术发展,CLM患者的生存效果得以显著改善。据全球最大的结直肠癌肝转移登记网站www.livermetsurvey.org上超过20 000例的数据分析,手术切除的CLM患者5年和10年总生存率分别42%和5%。患者生存效果的改善,在很大程度上也得益于诊治规范化程度的提高。


一、以多学科团队(multidisciplinary team,MDT)协作为基础

目前,CLM临床治疗主要参考基于高级别循证医学研究结果以及相关专家广泛共识而制定的规范或指南[2,3,4,5]。而使用任何指南的前提是明确诊治对象,全面评价患者整体状况以及局部肿瘤(包括原发结直肠癌和肝脏转移癌)状态,联合多学科专家会诊并制定治疗策略。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)专家组一致推荐,结直肠癌肝转移一旦确诊,即应接受MDT会诊(必须包括肿瘤外科医生,且其中至少有1位经验丰富的肝脏外科医生)以评估切除的可能性[2,3]。以结直肠癌肝转移为例,患者诊治过程中的多个'节点'均需在MDT模式的支持下完成,包括:(1)治疗前的患者基线检查和评估方法的选择。(2)原发结直肠癌和肝脏转移癌的可切除性评估。(3)肝脏转移病灶的数目、大小和分布等的术前评估。(4)术前是否接受新辅助化疗以及治疗方案。(5)原发结直肠癌和肝脏转移癌对新辅助化疗的反应评估。(6)对于同时性肝转移,结直肠手术与肝脏手术的时间顺序(同期手术还是分期手术)。(7)结直肠以及肝脏手术的术式选择,以及同期手术时两者之间的协调与配合。(8)结合手术探查以及术中超声影像,对肝脏转移病灶的术中评估。(9)术后辅助治疗方案的选择和实施。(10)复查、监测和随访。(11)对可疑复发和复发病例的再次处理[6]


另外,MDT对于围手术期环节的处理也是至关重要的。因此,笔者团队提出'双重多学科专家团队(double MDT)'协作的理念,包括综合MDT(comprehensive MDT,cMDT)协作和手术MDT(surgical MDT,sMDT)协作。cMDT涵盖整个MDT专家组,负责CLM患者整体诊断治疗策略的制定和实施。sMDT涵盖肝脏外科、结直肠外科、术中超声检查的专家,负责可切除的同时性CLM患者的同期结直肠和肝脏手术治疗的实施和围手术期管理,如下诸多'节点'需要sMDT协作:(1)术前联合阅读影像片,拟定联合治疗手术方案和术式;(2)联合确定结直肠和肝脏手术的先后顺序以及患者体位摆放;(3)拟施行腹腔镜手术者需联合选择腹腔镜穿刺套管以及切口位置;(4)术中使用腹腔镜联合探查和分期,使用术中超声评估肝脏转移灶情况;(5)手术结束前联合确定腹腔引流管的数量及位置;(6)术后联合观察患者恢复情况以及并发症的防治。


二、规范化诊断与可切除性评估

按照国际上通用的分类方法,同时性肝转移是指结直肠癌确诊时同时发现,或者结直肠癌手术后6个月内发生的肝转移;而异时性肝转移是指结直肠癌手术6个月以后发生的肝转移。对于已确诊结直肠癌的患者,应常规进行腹部增强CT和(或)肝脏超声等影像学检查以评估有无肝转移的发生;对于可疑肝转移者,建议另外行血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏MRI检查[7,8]。不推荐将PET-CT作为CLM的常规检查,其对于肝转移癌的成像效果不如MRI,但PET-CT可在CLM患者病情需要时应用(如评估肝外转移情况)。通常,不推荐对肝转移灶施行经皮针刺活检。CLM手术中,建议常规行术中超声(intraoperative ultrasonography,IOUS)检查全部肝脏,再次评估肝转移癌的情况,以及评估残余肝脏内是否有残余肿瘤病灶。


CLM是结直肠癌的晚期疾病,对于具备可切除性者,'原发结直肠癌+肝转移癌'的R0切除,是唯一的可能治愈这种晚期肿瘤的方法。不可切除的CLM患者5年生存率几乎为0,而可切除者则可达26%~51%[9,10]。因此,准确评估CLM的可切除性是选择手术适应证以及评判患者预后的前提和关键所在。近10余年来,CLM '可切除性'评判标准历经颠覆性的改变,目前被各指南认可的新标准为:(1)所有的结直肠原发肿瘤及肝脏转移灶均可被R0切除。(2)术后能够保留足够的残余肝(约30%的正常肝脏或50%的硬化肝脏)。(3)没有无法切除的肝外转移灶[1,2,3,4,5,6,11]。值得注意的是,尽管各指南对CLM可切除性的标准一致,但在临床实践中,CLM可切除性评估会随着MDT团队的质量和经验的差异、所在医疗机构的肝脏切除技术的差异而不同。CLM是结直肠癌的晚期疾病,临床评估CLM可切除性时需要考虑两方面因素:(1)外科技术:包括拟施行的术式、拟保留的肝脏部位及体积、肝外转移灶的可切除性以及患者的合并症等。(2)肿瘤学:包括同时性或异时性CLM、肿瘤侵袭性以及进展程度等肿瘤的生物学特征,此项评估更为重要,但临床实践中往往却仅关注手术技术,而忽视了肿瘤生物学特征。


三、细化患者分组诊疗策略

虽然根据TNM分期,CLM被划归Ⅳa期,然而CLM患者病情复杂,预后迥异,TNM分期难以准确反映疾病的特征和评估预后效果,更无法有效指导'个体化'治疗策略的制定和治疗方案的选择。NCCN指南将CLM分为可切除、潜在可切除和不可切除等3类,并分别实施相应的治疗策略。欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)发布的《转移性结直肠癌临床实践指南》[2]则对CLM患者采用了更为细化的分组诊疗策略,将CLM分为如下4组并设定不同的治疗目标与策略:(1)第0组患者:肝转移灶为初始可切除;治疗目标是通过R0切除手术使其最终获得治愈机会。(2)第1组患者:肝转移灶为初始潜在可切除,经过治疗有望转为可切除,且患者的全身情况能够接受高强度的治疗和外科手术;治疗目的是最大程度地缩小瘤体和(或)增加剩余肝脏体积,使其能够达到R0手术切除的标准,从而使患者达到长期生存或治愈的可能。(3)第2组患者:肝转移灶不可能切除,患者伴有相关症状和(或)存在疾病快速进展的风险(尤其是肿瘤侵袭性强或病变范围广泛者),患者的全身情况允许接受较高强度的治疗;治疗目的是姑息性的,选择非常积极的一线治疗以期在短期内诱导肝转移灶退变,控制疾病进展。(4)第3组患者:肝转移灶可能始终无法切除,但并无症状或快速进展风险,或伴有严重合并疾病无法进行高强度治疗;治疗目的是阻止疾病的进一步进展。


2015年ESMO对该指南进行了更新,建议除了关注肿瘤特征外,同时也关注患者本身。新的分组方法根据患者能否耐受积极治疗而分为:能耐受积极治疗、不能耐受积极治疗但可能获益和不能耐受积极治疗等3组。能耐受积极治疗患者组又进一步细分为:(1)肝转移灶明显可切除,以R0切除手术为治疗目标;(2)以细胞数减少或肿瘤缩小为治疗目标;(3)以疾病控制为治疗目标。


四、治疗方法

1.局部手术治疗:

包括以切除、损毁病灶为目的的外科手术和消融手术。对于可切除CLM,手术治疗原则如下:(1)原发结直肠癌和肝脏转移癌均应行根治性切除,结直肠和肝脏手术可以同期抑或分期实施。(2)应在保留足够肝脏功能的前提下对转移瘤进行R0切除,均需保留足够的残余肝体积,一般认为应至少保留两个完整的肝段,并至少保留一支主要的肝静脉,不推荐非R0切除的减瘤手术。(3)术中需要使用超声进一步探查肝脏,以修正和完善拟定的手术方案。(4)肝脏手术的切缘原则上要求距离肿瘤至少1 cm,若转移瘤位置特殊(如毗邻重要脉管)时则不必苛求,仅需保证切缘阴性即可。(5)若残余肝体积不足,可以考虑术前门静脉栓塞后再行大块肝切除,或者有计划地实施分期肝切除。(6)某些复发患者,可以考虑再次切除甚至多次肝切除。(7)肝转移瘤直接侵犯的器官(如膈肌、肾上腺等),也可以连同肝转移瘤一并切除。(8)合并存在可切除(可消融)的肺、脾、肾上腺等肝外脏器的转移瘤时,若CLM具备可切除性则建议实施肝切除。(9)肝切除术可以联合射频消融术而实现R0切除,对于某些转移瘤的解剖位置不佳者(如位置较为深在,或者毗邻重要脉管),或者施行手术切除则可能导致残余肝体积不足者,可以考虑消融手术做为R0切除手术的替代方案。当然,对某些经过谨慎选择的可切除CLM病例,NCCN指南建议还可选择肝动脉介入栓塞治疗以及适形外照射放疗等方法。愈来愈多的文献报道了射频消融术用于可切除的CLM治疗,且远期疗效与手术切除相当[12,13]


目前,尚无指南对同时性结直肠癌肝转移的同期和分期手术的优劣性做出推荐。根据笔者的经验,对于谨慎选择的患者而言,接受同期的结直肠联合肝脏切除术、包括大块肝切除(如右三叶的肝切除)是安全的。腹腔镜手术可能为实施同期手术提供微创的手术入路以及更好的微创效果,尤其是对于原发癌肿和转移瘤相距甚远者(如乙状结肠癌或直肠癌的肝转移)。但是,腹腔镜手术能否使CLM患者在长期生存效果上获益尚无定论。


2.全身综合治疗:

对于初始潜在可切除或者不可切除CLM或者,化疗(或化疗联合靶向治疗)是初始治疗的惟一选择,可使肝转移癌转化为可切除的或者维持稳定,使患者获得手术治疗的机会或者延长生存期。目前,各种指南对于CLM的药物治疗,均推荐联合化疗(加靶向药物)方案,包括基于氟尿嘧啶类联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案(加单克隆抗体)。采用抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)单克隆抗体(西妥昔单抗或帕尼单抗)抑制EGFR的治疗只适用于KRAS、NRAS基因野生型的患者;而无论KRAS、NRAS基因状态如何,均可使用抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的单克隆抗体(贝伐珠单抗)。一线系统性治疗后失败的患者,若体力状态仍可以耐受,可考虑改用二线或三线系统性治疗。


关于术前是否需要接受新辅助治疗,目前各种规范与指南均尚未给出确定的推荐,CLM术前新辅助治疗可能的获益包括:(1)缩小肝转移灶,提高R0切除术后生存率。(2)可以评估CLM对化疗方案的反应,便于选择术后辅助化疗方案以及预测预后转归。(3)对于某些化疗反应有效、肿瘤体积缩小明显的患者,可保留更多的残余肝脏体积,降低术后肝功能衰竭的风险。但另一方面,CLM术前新辅助治疗也存在风险和争议:(1)新辅助治疗后肿瘤进展者可能转变为无法切除,丧失手术机会。(2)新辅助治疗后完全缓解(complete response,CR)者,可能使肝脏手术的术者面临手术方案抉择时的困难。(3)化疗相关的肝损害可能增加手术并发症的风险。(4)术前新辅助治疗的周期数尚无定论,文献报道包括了1~10个周期,如何评估这些方案的利弊,尚缺乏循证医学证据。因此,对于可切除的CLM,术前是否给予新辅助治疗、治疗方案以及周期数,建议综合考虑患者全身情况和肿瘤局部特征等个体化因素,由MDT专家组根据肿瘤的生物学行为、转移发生的时间(同时性抑或异时性)、转移癌的数量和大小等因素综合考虑。EORTC40983等研究表明,术前新辅助治疗能提高CLM患者的无进展生存率(progression-free survival,PFS)并降低复发风险[14]。欧洲专家对于CLM综合治疗所达到的初步共识如下:(1)建议90%CLM患者的初始治疗从化疗开始。(2)对于可切除的CLM,术前新辅助化疗可能带来患者的生存获益。(3)直径<2>[15]


对于可切除的CLM,术后需要辅助化疗是毋庸置疑的,目前有两种常用的围手术期化疗策略:术后应用FOLFOX辅助化疗6个月,或围手术期化疗6个月。围术期采用FOLFOX联合化疗方案能够将可切除CLM患者的3年PFS提高7%~ 8%,而不提高总生存率(overall survival,OS)。没有证据表明,对于可切除的CLM,手术切除后采用二联化疗药物加靶向药物比单用二联化疗药物的预后更好[16,17]。新近的研究甚至表明,对于可切除的CLM,手术后在FOLFOX基础上加西妥昔单抗可能是有害的[18]


五、未来及展望

综上,对于CLM(尤其是可切除的CLM)患者,应该由包括一名经验丰富的肝脏外科医生在内的MDT专家组共同讨论并制定治疗策略。CLM患者的分组治疗是'个体化'诊治理念的体现:对可切除以及潜在可切除的CLM患者,以增加肿瘤R0切除率和提高生存率为目标;而对于不可切除的CLM患者,则以改善肿瘤相关症状和维持生活质量为目标。结直肠外科和肝脏外科医生作为CLM诊治过程中最主要的启动者和实践者,追求手术技巧的精益求精无可厚非,但是,更应该积极学习规范化的综合诊治理念,并落实于CLM患者的临床实践中。目前,在'癌症精准医学'的大背景下,CLM的临床实践已经融入其中,CLM患者的精准'个体化'诊疗已经得以体现。相信随着CLM诊治理念的更新以及诊疗规范的普及,我国的CLM患者的预后还会有持续的改善。


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