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上周详细介绍了细胞内的“迷你发电厂”--线粒体，了解了线粒体的结构和功能，以及线粒体障碍的普遍性和重要性。本周开始将着重讲解微观的能量代谢路径：三羧酸循环、糖酵解、脂肪代谢和氧化磷酸化。本文主要介绍三羧酸循环，以及如何通过有机酸报告评估线粒体和三羧酸循环水平。
图1.三大物质产能的初步过程
三羧酸循环 三羧酸循环又称柠檬酸循环或TCA循环。位于线粒体基质中，是一个由酶促反应构成的循环反应系统。糖、脂肪和蛋白质在分解代谢过程中都先生成乙酰CoA，与草酰乙酸结合进入三羧酸循环而彻底氧化。三羧酸循环是糖、脂肪和蛋白质分解的共同通路，是联系三大物质代谢的枢纽。
图2.三羧酸循环过程
乙酰辅酶A进入三羧酸循环 先柠檬酸合酶的组氨酸残基作为碱基与乙酰-CoA作用，使乙酰-CoA的甲基上失去一个H+，生成的碳阴离子对草酰乙酸的羰基碳进行亲核攻击，生成柠檬酰-CoA中间体，然后高能硫酯键水解放出游离的柠檬酸。 异柠檬酸形成 由顺乌头酸酶催化，将柠檬酸的叔醇基不易氧化，转变成异柠檬酸而使叔醇变成仲醇，就易于氧化。
第一次氧化脱羧，α-酮戊二酸形成 在异柠檬酸脱氢酶的作用下，异柠檬酸的仲醇氧化成羰基，生成草酰琥珀酸的中间产物，并快速脱羧生成α-酮戊二酸、NADH和CO2，此反应为β-氧化脱羧。该过程需要镁作为激活剂，是三羧酸循环中的限速步骤。ADP是异柠檬酸脱氢酶的激活剂，ATP、NADH是它的抑制剂。
第二次氧化脱羧，生成琥珀酰CoA 在α-酮戊二酸脱氢酶作用下，α-酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰CoA、HADH和CO2，此反应为α-氧化脱羧。α-酮戊二酸脱氢酶系也由三个酶(α-酮戊二酸脱羧酶、硫辛酸琥珀酰基转移酶、二氢硫辛酸脱氢酶)和五个辅酶(tpp、硫辛酸、hscoa、NAD+、FAD)组成。α-酮戊二酸脱氢酶复合体受ATP、GTP、NADH和琥珀酰-CoA抑制。 琥珀酸形成 在琥珀酸硫激酶的作用下，琥珀酰-CoA的硫酯键水解，释放GTP，再生成ATP。琥珀酰CoA生成琥珀酸和辅酶A。
琥珀酸脱氢，生成延胡索酸 琥珀酸脱氢酶催化琥珀酸氧化成延胡索酸，该酶结合在线粒体内膜上，含有铁硫中心和共价结合的FAD。丙二酸是琥珀酸的类似物，是琥珀酸脱氢酶的强有力竞争性抑制剂，可阻断三羧酸循环。
延胡索酸水化，形成苹果酸 延胡索酸酶对延胡索酸的反式双键起作用，生成苹果酸。
草酰乙酸再生 在苹果酸脱氢酶的作用下，苹果酸仲醇基脱氢氧化成羰基，生成草酰乙酸。
小结 在三羧酸循环中，草酰乙酸因参与反应而消耗，又经循环重新生成。三羧酸循环中，一共有4次脱氢反应，脱下来的氢原子以NADH的形式进入电子传递链，最后传递给氧生成水，并释放ATP。
三羧酸循环中的柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶是主要的限速酶，主要通过产物的反馈抑制来实现，ATP/ADP，NADH/NAD+是主要的调节物。当ATP/ADP比值升高，柠檬酸合成酶和异柠檬酸脱氢酶活性受抑制；NADH/NAD+比值升高，柠檬酸合成酶和α-酮戊二酸脱氢酶的活性受抑制。组织中的代谢产物决定了循环反应的速度，以便调节机体ATP和NADH浓度，保证机体的能量供给。
三羧酸代谢的评估
图3.有机酸分析中的三羧酸循环指标
有机酸检测中26-31项指征的是线粒体的三羧酸代谢。 丁二酸超标：即琥珀酸，琥珀酸脱氢酶活性下降，铁、B3为促进因子，丙二酸为竞争性抑制剂。 富马酸超标：即延胡索酸，延胡索酸酶的活性下降。 苹果酸超标：苹果酸脱氢酶的活性下降，B2为促进因子。 α-酮戊二酸超标：α-酮戊二酸脱氢酶活性下降，汞、砷、锑为抑制因子，镁、B1、B2、B3为促进因子，ATP、GTP、NADH和琥珀酰-CoA为抑制因素。 乌头酸超标：即异柠檬酸，异柠檬酸脱氢酶活性下降，氟、汞、砷、锑为抑制因子，铁，谷胱甘肽为促进因子。ADP是的激活剂，ATP、NADH是它的抑制剂。 乌头酸不足、柠檬酸超标：乌头酸酶活性下降，氟、汞、砷、锑为抑制因子，铁，谷胱甘肽为促进因子。 柠檬酸不足：乙酰CoA的来源不足，或代谢异常使乙酰CoA转化为β-羟基丁酸（即3-羟基丁酸，有机酸检测第41项）
小结 若以上六个指标中存在3个及以上同时超标，则考虑线粒体功能障碍或线粒体数量不足，同时因考虑重金属超标或B族辅因子不足导致酶的活性下降。此外，肠道微生物的多个代谢物与三羧酸循环中的中间产物结构相似，会一定程度干扰三羧酸循环。
氨基酸与三羧酸循环的关系
图4.氨基酸进入三羧酸循环
若检测中发现某一种代谢中产物的含量特别高，则需考虑是否相应的氨基酸大量进入三羧酸途径（尤其需要注意的是支链氨基酸、色氨酸和酪氨酸），需结合其相应的代谢路径一起判断。
如何精准干预需要综合评估三羧酸循环、糖酵解、脂代谢、电子传递链、氧化应激水平，会在能量代谢专题的最后一课讲解。
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