《Nature》报道染色体重塑最新进展

ISWI重塑因子主要通过一个名为“酸性补丁（acidic patch）”的核小体结构特征重塑染色质。核小体是染色质的基本结构单元，常被比喻为用来缠线的线轴。

“核小体的“轮盘”包括组蛋白H2A和组蛋白H2B，轮盘的每个面上都具有表面带负电荷的酸性补丁。

普林斯顿大学分子生物学系研究生、文章一作Geoffrey Dann 说：“组蛋白全身带正电荷，上面带负电酸性补丁异常特别，此前在人们的意识里，酸性补丁与染色体重塑无关。”

这是化学系系主任Tom Muir教授领导的项目，Muir组的研究工作以在生物医学相关的系统中阐明蛋白质功能的理化基础为中心。

已知ISWI重塑因子与核小体之间存在相互作用，研究人员推测，镶嵌在核小体内的组蛋白的化学修饰有可能是向重塑酶传达启动信号的一种形式。研究人员使用了药物筛选领域常用的高通量筛选技术，迅速地对数以万计的染色体修饰组合进行生化检测。“这几乎是一个天文数字，”Dann说。（下图展示了本研究所使用的所有组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、突变等修饰）

实验结果表明，ISWI重塑因子不仅运用酸性补丁来重新打造染色质，而且ISWI重塑酶家族以外的重塑酶也利用了这个结构特征，“这表明，该特征可能是染色质发生重塑的基本要求，”Dann说。

邻近酸性补丁的组蛋白的特定化学修饰同样也具有增强或抑制ISWI重塑因子活性的能力。他解释：“为数不多的一些已知蛋白质也参与了酸性补丁与染色质的相互作用，我们也发现这些蛋白质的生化特征受到了这些修饰的影响，而且有意思的是，每个蛋白的检测结果表明它们对一系列修饰有着自己的专属反应。”

高通量筛选技术方法生成了大量数据库，驱动了面向ISWI功能的实验设计。“我们的文章中报道了大量数据，指出了能激活ISWI重塑活性的许多基于染色质修饰类型的新调控输入，”Dann说。“我们实验室的一个长期目标以本文报道的数据资源作为平台，探索染色修饰对ISWI重塑的影响，以及这些修饰如何参与到ISWI重塑因子所扮演的不同角色中。”《Nature Methods》：蛋白质相互作用高通量筛选新系统

这些发现很可能是揭示染色体重塑工具细胞分子指令表的前奏，而且对肿瘤治疗靶点研究也具有潜在价值。已知某些人类癌症的发生于酸性补丁突变有关，本文强调了酸性补丁对染色质生物学研究的重要性。

原文标题

ISWI chromatin remodellers sense nucleosome modifications to determine substrate preference