抗凝机制

正常人的机体也常有低水平的凝血系统激活，但并未出现血液凝固，这说明机体对于凝血有相应的抗凝机制。凝血系统本身就包括凝血和抗凝两个方面，两者的动态平衡是机体保持正常止血功能的关键。目前认为，抗凝机制主要有血管内皮的屏障作用、纤维蛋白吸附、单核巨噬细胞系统吞噬和生理性抗凝物质。

 

（一）  血管内皮的屏障作用

正常情况下，血管内皮作为完整的屏障，可防止凝血因子、血小板与内皮下成分接触，从而避免凝血系统激活。内皮细胞能合成凝血酶调节蛋白（thrombomodulin， TM），可通过蛋白C系统灭活因子Ⅴa和因子Ⅷa。内皮细胞还能合成、分泌组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）和抗凝血酶等物质。血管内皮细胞还能合成分泌组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator， t-PA），t-PA可激活纤维蛋白溶解酶原为纤维蛋白溶解酶，降解已形成的纤维蛋白。血管内皮细胞还能分泌前列腺素和一氧化氮，抑制血小板聚集。

 

（二）纤维蛋白吸附和单核巨噬细胞系统吞噬

纤维蛋白和凝血酶有高度亲和力，凝血过程形成的凝血酶，90%可被纤维蛋白吸附，这可有效控制凝血过程在局部进行。进入循环后的活化凝血因子可被血流稀释，并被血浆中的抗凝物质灭活和被单核-巨噬细胞吞噬。

 

（三） 生理性抗凝物质

正常人1ml血浆含凝血酶原约300u，在凝血时通常可以全部激活。10ml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血时，凝血只限于某一小段血管，而且1ml血浆中出现的凝血酶活性很少超出8-10u，说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。抗凝因子大体可分为三类：丝氨酸蛋白酶抑制物、蛋白C系统、组织因子途径抑制物。

 

 抗凝因子的生化特点

中文名称	英文名称	分子量（kD）	血浆半衰期（d）	血浆浓度（mg/L）
蛋白C	protein C	62	0.25	4
蛋白S	Protein S	75	1.75	26
抗凝血酶	antithrombin	58	2.5~4	150
凝血酶调节蛋白	thrombomodulin	74	0.8	0.02
内皮细胞蛋白C受体	EPCR	57	1	5
组织因子途径抑制物	TFPI	34		0.1
蛋白C抑制物	PCI	57	1	5
蛋白Z	Protein Z	62	2.5	2.2

 

  1.丝氨酸蛋白酶抑制物

包括抗凝血酶、肝素辅助因子Ⅱ、α1抗胰蛋白酶、α2-抗纤溶酶和α2-巨球蛋白等。丝氨酸蛋白酶抑制物是抑制活化的维生素K依赖性凝血因子（Ⅶ除外）。血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶，负责灭活血浆全部凝血酶活性的70%。抗凝血酶主要在肝脏合成，其他脏器如肺、脾、心、肠、脑等也能合成抗凝血酶，血管内皮和巨核细胞也是抗凝血酶的合成场所。因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、хa、Ⅻa的活性中心均含有丝氨酸残基，都属于丝氨酸蛋白酶（serine protease）。抗凝血酶分子上的精氨酸残基，可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。

     2.蛋白C系统

蛋白C系统由蛋白C、蛋白S、TM和蛋白C抑制物等组成。

1976年，Stenflo从牛血浆中分离出一种新的依赖维生素K的蛋白质，在离子交换层析中属第三洗脱峰，故称为蛋白C。蛋白质 C分子量为62000，与因子Ⅸa、хa有很高的同源性。蛋白C由肝脏合成，并有赖于维生素K的存在。蛋白S是1977年Discipio在美国Seattle分离成功的单链糖蛋白，也是由肝细胞合成的依赖维生素K的蛋白质。内皮细胞表面和血小板α颗粒中也有蛋白S。TM为一单链的跨膜糖蛋白,相对分子质量75000，降解二硫键后相对分子质量为105000。TM最初发现于血管内皮细胞。免疫组织化学染色证明，约99%以上的血管内皮细胞表达TM，每个内皮细胞有(0.3～1.0)×10⁵个TM分子。最近研究发现，TM亦存在于胎盘滋养层细胞、血小板、巨核细胞、单核细胞、中性粒细胞、滑液层细胞、角化细胞、脑膜细胞、平滑肌细胞、肿瘤细胞。TM有两种存在形式：固定型(膜型)和溶解型(血液型)。前者存在于细胞表面,后者游离于血浆和尿液中。血浆及尿液中的TM相对分子质量大小不同。与凝血酶结合后可降低凝血酶的凝血活性，而加强其激活蛋白C的活性。由于被激活的蛋白C具有抗凝作用，因此，TM是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制因子。蛋白C抑制物是在1980年Marlar和Griffin首先发现的糖蛋白，可以抑制活化蛋白C、凝血酶、因子хa、t-PA、胰蛋白酶、糜蛋白酶等。

蛋白质C以酶原形式存在于血浆中，可在凝血酶的作用下发生有限的酶解过程，从分子上裂解下一个小肽后即具有活性。蛋白C与血管内皮表面存在的辅因子TM结合成复合物，在Ca²⁺存在的条件下这种复合物使蛋白C的激活过程大大加快。活化蛋白C（activated protein C，APC）具有多方面的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：①灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ。这种灭活也是一种酶解过程，即是把因子Ⅴ和Ⅷ的重链进行水解，使其与磷脂的结合力降低。这种灭活反应需要有Ca²⁺的存在，反应速度很快；②限制因子Χa与血小板结合。存在于血小板表面的因子Ⅴa是因子Χa的受体。当因子Χa与这种受体结合后，可使因子Χa的活性大为增强。由于APC能使因子Ⅴa灭活，使因子Χa与血小板的结合受到阻碍，结果减弱因子Χa激活凝血酶原的作用；③增强纤维蛋白的溶解。APC能刺激溶酶原激活物的释放，从而增强纤溶活性。APC的这一作用只有在内皮细胞存在的情况下才能实现。维生素K缺乏或患肝病可使蛋白C的合成减少；某些病理情况造成血管内皮广泛损伤时使TM减少，这种减少转而使蛋白C的激活受阻。不论是蛋白质C减少或活化受阻都增加了形成血栓的倾向。

3.组织因子途径抑制物

组织因子途径抑制物（TFPI）主要由血管内皮产生，是外源性凝血途径的特异性抑制物。TFPI与因子Ⅶa、因子хa和TF在Ca²⁺存在的条件下形成四联复合物，从而抑制外源性凝血途径。TFPI可直接抑制因子хa，对凝血酶原复合物中的因子хa抑制作用更强，但TFPI并不阻断TF对外源性凝血途径的启动，仅对于生成一定数量的因子хa进行负反馈的抑制作用。

4.肝素-抗凝血酶系统

肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。肝素在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ（heparin cofactorⅡ，HC-Ⅱ）等，大大增强这些抗凝蛋白的活性。肝素与抗凝血酶Ⅲ结合，可使抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力可增强100倍，凝血酶立即失活。当肝素与肝素辅助因子Ⅱ结合而激活后者时，被激活的肝素辅助因子Ⅱ特异性地与凝血酶结合成复合物，从而使凝血酶失活。在肝素的激活作用下，肝素辅助因子灭活凝血酶的速度可以加快约1000倍。肝素还可以作用血管内皮细胞，使之释放凝血抑制物和纤溶酶原激活物，从而增强对凝血的抑制和纤维蛋白的溶解。此外，肝素能激活血浆中的脂酶，加速血浆中乳糜微粒的清除，因而减轻脂蛋白对血管内皮的损伤，有助于防止与血脂有关的血栓形成。

天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为3000-57000。这种不均一是生物合成过程有差异所致。不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。一般将分子量在7000以下肝素称为低分子肝素。低分子肝素只与抗凝血酶结合，而分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶结合外，还能与血小板结合，结果不仅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集与释放。由于分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，相对易引起出血倾向，而低分子肝素具有半衰期较长，抗凝效果好和出血倾向少等优点。