述评│川崎病的临床诊治探索任重道远

闫　辉，杜军保

中国实用儿科杂志  2017  Vol.32（8）：561-564

摘要

川崎病是一种急性自限性血管炎，及时准确的诊断与治疗可以明显降低川崎病冠状动脉扩张或冠状动脉瘤的发生率。然而，目前在川崎病的诊断和治疗方面仍存在困难。今后尚须进一步提高诊断标准的准确性，针对丙种球蛋白无反应型川崎病及冠状动脉瘤高危人群进行早期预测、识别与处理，进一步优化川崎病的初始治疗方案、丙种球蛋白无反应型的治疗方案以及冠状动脉瘤高危患者的治疗方案，不断推广川崎病伴冠状动脉病变患儿的长期随访管理经验，以期不断提高川崎病的诊疗水平。

关键词

川崎病；临床诊治；儿童

作者单位：北京大学第一医院儿科，北京  100034
通讯作者：杜军保，电子信箱：[e-mail]

川崎病是一种急性自限性血管炎，主要发生于婴幼儿，也可见于年长儿甚至成年人。以发热、双侧非渗出性球结膜充血、杨梅舌及口唇皲裂、肢端改变、皮疹和颈部淋巴结肿大为主要临床特征。半个世纪前，日本Tomisaku Kawasaki 首次描述了该病并命名为皮肤黏膜淋巴结综合征。部分川崎病患儿可出现冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，甚至可能出现心肌梗死、猝死或缺血性心肌病。因此，川崎病的诊治一直是国际上临床研究的焦点问题之一，积极探索最佳的川崎病早期评估、治疗方案，广泛推广长期管理方案，进而有效减轻和控制川崎病急性期的冠状动脉壁炎性反应，有效预防冠状动脉瘤个体的心肌缺血和心肌梗死，对儿童以至成人的健康水平提高具有深远而积极的影响。半个世纪以来，川崎病的诊治水平不断提高，冠状动脉扩张或冠状动脉瘤的发生率随着静脉用丙种球蛋白（IVIG）等免疫调节治疗的积极应用也有明显下降［1］，但是川崎病的诊疗技术仍有待进一步探索与提高。

1 川崎病的诊断

迄今为止， 川崎病的诊断仍然采用几组症状与体征的综合征诊断形式， 缺乏特异性的客观诊断指标。2004年美国心脏病协会及美国儿科学会制定的专家共识以及2013年日本川崎病诊断标准均涉及发热、 皮疹、 不伴分泌物的球结膜充血、 口腔改变、 肢端病变、 颈淋巴结肿大等临床表现的诊断条件， 部分患儿须结合超声心动图协助诊断［2-3］。然而， 这些临床表现大多不够特异， 且在疾病进展过程中并不同时出现， 容易被忽略。川崎病的自然热程平均12 d， 迅速诊断和及时正确的治疗对于结局至关重要。由于川崎病多种临床表现的非特异性， 诊断延迟的现象仍然存在， 甚至由于该病的自限性， 最终也未能得到正确诊断和相应的治疗。在一项纳入北美8个中心确诊的562例川崎病患者的回顾性研究中， 92例（16%）存在诊断延迟［4］。容易造成诊断延迟的因素包括年龄不足6个月、 临床表现不典型、 距离大型医疗中心较远， 以及不同临床诊疗中心对该病认识的差异。即使是心血管专家或大型医疗中心， 也会因临床实践的经验不同， 在诊断方面存在一定的差异。不完全川崎病的诊断比较困难， 在美国川崎病诊断共识中， 曾提出可疑不完全川崎病的分步诊断建议， 但仍无法克服部分病例诊断困难的缺陷［2］。

因此， 在川崎病的诊断方面还需要做出更大的努力， 寻找更为特异和客观的指标。（1）进一步提高临床医师对川崎病的认识， 熟练掌握川崎病目前的诊断标准， 诊断困难时及时会诊。（2）进一步提高临床医师对不完全川崎病的识别， 掌握不完全川崎病的诊断标准， 并重视卡斑红肿以及肛周脱屑等体征在不完全川崎病诊断中的辅助意义。（3）要注重川崎病的准确鉴别诊断， 注意与猩红热、 麻疹、 儿童类风湿病、 急性颈淋巴结炎、 渗出性多形红斑、 婴儿结节性动脉周围炎以及EB  病毒感染相鉴别。此外， 有文献报道川崎病患者可伴随机体其他感染性疾病［5］。（4）积极探索具有诊断价值的川崎病实验室检查指标。近年来，实验诊断学取得了长足进展， 除血常规中的白细胞、 C反应蛋白以及红细胞沉降率等传统的炎症指标以外，脑利钠肽（BNP）在不完全川崎病的判断中也具有一定的提示作用。基础研究证实， 硫化氢等气体信号分子具有血管生物活性以及炎症调节作用， 川崎病患儿血浆硫化氢水平在急性期显著低于对照组， 并对川崎病的诊断具有参考价值［6］。超声心动图对判断冠状动脉病变具有重要价值，冠状动脉扩张及冠状动脉瘤形成已被纳入不完全型川崎病的诊断标准之中， 如何能更好地发现并整合辅助检查资料以协助临床诊断需得到不断关注。

2  丙种球蛋白无反应型川崎病及冠状动脉瘤高危人群的预测

10%～15%的患者在治疗36～48 h后， 体温未恢复正常或再次出现发热， 为丙种球蛋白无反应型川崎病， 持续存在的血管炎会给患者带来持续加重的风险。人们针对丙种球蛋白的疗效及川崎病后遗症的预测做出了种种探索， 目前有3个常用的评分法用于丙种球蛋白无反应型川崎病的预测： Kobayashi评分、 Egami评分及Sano标准， 还需要在人群中广泛验证［7-9］。临床常用的预测因素包括年龄、 性别、 治疗时间、 白细胞计数及分类、 C反应蛋白、 丙氨酸转氨酶、 天冬氨酸转移酶、 总胆红素、 白蛋白、 血清电解质、 特异性或非特异性心肌酶谱等。尽管如此， 目前尚无一致认可的指标用于丙种球蛋白无反应型的预测。已有研究表明， 形成冠状动脉瘤的患者，在疾病早期血浆硫化氢水平降低更为显著， 以低于31.2 μmol/L为切点预测冠状动脉病变， 可以提供81%的敏感度和62.5%的特异度［6］。还有研究表明， 一氧化氮水平升高及硫化氢水平降低可能作为预测川崎病冠状动脉扩张的危险因素， 但还需要进一步在多中心的研究中加以验证［10］。

3  川崎病的治疗

3.1　初始治疗方案　2004年开始，美国心脏协会及美国儿科学会发表专家共识，建议川崎病初次治疗为采用IVIG 2 g/kg持续8～12 h单次输注，并联合阿司匹林。该方案得到了多个国家和地区的广泛认可，川崎病后冠状动脉瘤的发生率已经显著降低。已有研究表明，在2 g/kg IVIG治疗的剂量范围内，随IVIG剂量的增加有助于降低冠状动脉瘤发生的风险并缩短热程［11］。对于IVIG的最佳应用时机还有待进一步研究，目前推荐在发病10 d内，最好在7 d内开始治疗，提前治疗时间能否进一步降低后遗症的发生率或会带来需要应用第二剂的负担仍有争议。针对超过10 d病程或体温降至正常后的患儿是否还需要给予IVIG治疗的临床经验有限。此外，IVIG在川崎病治疗中的作用机制仍不清楚，对寻找替代治疗和进一步精确设置剂量与方案造成了一定的困惑。对于阿司匹林的疗效以及合适的剂量还需要进一步临床研究。阿司匹林作为曾经应用于川崎病治疗的第1个首选药物，一直还在治疗方案中，但似乎并不影响冠状动脉瘤的形成。来自台湾的一项研究认为，初始治疗单用IVIG或联合应用阿司匹林在改变体温及冠状动脉瘤形成方面差异均无统计学意义［12］。由于阿司匹林的治疗存在一定的风险，其应用带来的益处与可能的风险还须进一步临床研究。针对临床试验的Meta分析表明，IVIG加用糖皮质激素与单用IVIG相比，可以显著缩短发热时间并显著降低初始治疗失败率［13-14］，是否需要将糖皮质激素整合在初始治疗方案中也存在争议。
3.2　丙种球蛋白无反应型川崎病初始IVIG治疗后的再次治疗方案　针对IVIG无反应患儿的治疗方案是近年研究的焦点问题之一。北京大学第一医院儿科等针对IVIG无反应儿童的再次治疗方案行Meta分析表明，第二剂IVIG及激素对IVIG无反应患儿体温恢复和冠状动脉恢复均有效。糖皮质激素组体温得到了更为迅速有效的控制，但冠状动脉损害方面两组之间差异无统计学意义［15］。2004年Weiss等［16］首次报道了丙种球蛋白和甲泼尼龙治疗失败后，成功应用英夫利昔单抗治疗的难治性川崎病病例。此后，英夫利昔单抗被应用于美国、日本、韩国等多个国家和地区治疗丙种球蛋白无反应型川崎病，证实抗肿瘤坏死因子治疗可以显著缩短热程及改善炎症指标等急性炎症的临床表现。然而，英夫利昔单抗治疗对于川崎病患儿冠状动脉局部炎症的作用尚有争议。研究推测，英夫利昔单抗可以通过有效抑制细胞因子介导的炎性反应治疗川崎病以及难治性川崎病，但似乎未能完全阻止血管局部的炎症。我国也有应用英夫利昔单抗治疗丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的报道［17］，但目前还需要更多临床研究加以证实。
3.3　丙种球蛋白无反应型川崎病和（或）冠状动脉瘤患儿的早期个体化治疗方案　根据对丙种球蛋白无反应型川崎病和（或）冠状动脉瘤患儿的前期预测，制定个体化初始治疗方案十分重要。一项纳入248例根据Kobayashi评分法预测为丙种球蛋白抵抗性川崎病患者的临床研究发现，对于初始治疗在IVIG和阿司匹林基础上加用泼尼松龙的儿童，其冠状动脉异常发生率显著减少［18］。Tremoulet等［19］开展了川崎病初始治疗加用英夫利昔单抗的前瞻性临床试验，结果英夫利昔单抗组患儿急性期冠状动脉左前降支Z指数下降率超过对照组2倍（P＝0.045）。但至病程第5周时，两组冠状动脉左前降支Z指数差异无统计学意义。通过对丙种球蛋白无反应型川崎病和（或）冠状动脉瘤患儿的早期预测，探索、制定能更好地改善高危儿童病程和远期冠状动脉结局的个体化治疗方案是今后的研究方向之一。
3.4　川崎病冠状动脉病变的分级及处理　2012年，中华医学会儿科学分会心血管学组、中华医学会儿科学分会免疫学组及《中华儿科杂志》编辑委员会制定了川崎病冠状动脉病变的临床处理建议，为我国川崎病患者的长期管理制定了规范［20］。在该建议中强调，川崎病冠状动脉病变的治疗主要包括药物治疗和非药物治疗。主要药物包括抗血小板药、 抗凝药和溶栓药。对于中型或巨大动脉瘤者需联合应用2种抗血小板药物， 对于巨大冠状动脉瘤形成、有急性心肌梗死发作病史或冠状动脉急剧扩张并血栓样回声患者需应用抗凝药。川崎病患儿发生急性冠状动脉阻塞需行溶栓治疗， 但需要不断积累和研究。部分川崎病冠状动脉病变患儿可发生缺血性心脏病， 对药物治疗不能改善缺血表现者需采用非药物治疗， 包括经皮冠状动脉介入术（PCI）及冠状动脉移植术（CABG）。关于川崎病冠状动脉病变的随访，应当根据冠状动脉病变的临床分级制定合理的随访计划，选择合适的检查方法评价病情进展情况，并给予及时有效的处理。

川崎病目前已经成为发达国家儿童最常见的获得性心血管疾病之一，其诊治取得了显著进展，川崎病的预后也得到显著改善。近年来，在中华医学会儿科学分会的领导下，已经成立了中华医学会儿科学分会心血管学组全国川崎病协作组，我国已加入亚洲川崎病研究协作网，为今后的川崎病全国研究建立了良好的平台。针对川崎病的诊疗研究，今后需不断关注以下内容：（1）积极开展相关流行病学调查研究，建立该病的数据库与人群队列；（2）在