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乳腺导管原位癌（duct carcinoma in situ：DCIS）也称导管内癌，是一种特殊类型的乳腺癌，由于癌细胞没有突破导管基底膜，因此理论上说不会发生转移。临床上的数据也显示，单纯DCIS预后明显优于浸润性癌，其肿瘤学特性也与浸润性癌有差别，因此处理和常规浸润性癌有较大区别。由于DCIS临床表现大多为沙砾或针尖样钙化，X线摄影是目前诊断单纯DCIS的性价比最高的方法。以前我国由于缺乏普查体系和设备等多种原因的制约，很少发现单纯的DCIS，大多是在浸润性癌中伴随发现DCIS。由于浸润性癌伴DCIS患者决定疗效的主要是浸润性癌成分，因此医患对DCIS的处理重视程度均不高。美国从上世纪七八十年代开始女性X线普查后，DCIS的诊断率大幅度提高。如今，随着乳腺癌发病率逐年的上升，乳腺癌已经成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤，我国对乳癌自下而上的重视程度、相关检查设备条件、以及医务人员诊断水平都有了大幅度的提高，从近几年我院单纯DCIS的诊断率有较大增加的状况看，可以预测在全国范围内未来该病的诊断率都会有明显升高。所以全面了解单纯DCIS的诊治规范，对乳腺专科医生来说是越来越重要。但是，由于国内外有关DCIS研究较少，目前没有公认的标准的诊治规范，现将各指南中有关单纯DCIS的部分内容加以整理如下（由于DCIS常伴随浸润性癌，本文后面部分如果没有专门强调，DCIS即指手术切除病灶病理诊断仅为导管原位癌的情况）。
一、2015 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 我国抗癌协会于2015年《乳腺癌诊治指南与规范》中可能鉴于乳腺小叶原位癌的风险性，将其也纳入了乳腺原位（内）癌治疗指南。由于我国乳腺癌研究仍较西方发达国家落后，筛查体系不健全，原位癌占比仍较低，相关数据较少，因此该指南应该主要是在国外指南的基础上结合我国医疗现状和专家经验进行了一定修改。相对来说，我国指南较为谨慎，但比较基础，适合我国大部分乳腺专科医生入门学习。 1、小叶原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS) 该指南对乳腺小叶原位癌及导管内癌均进行了详细定义并描述其病理特征。指南指出： 经典型LCIS中的小叶内终末导管或腺泡呈实性膨大，其中充满均匀一致的肿瘤细胞；肿瘤细胞体积小而一致，黏附性差；细胞核呈圆形或卵圆形，染色质均匀，核仁不明显；细胞质淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致细胞核偏位呈印戒细胞样，细胞质也可透亮。LCIS包括多种亚型：多形性型、旺炽型、透明型、肌样细胞型等。其中较为重要的是多形性亚型。多形性 （pleomorphic）LCIS中的肿瘤细胞粘附性差，细胞核显著增大，有明显的多形性，可有显著的核仁和核分裂象，有时可见粉刺样坏死或钙化，需与高级别导管原位癌鉴别。非典型性小叶增生(atypical lobular hyperplasia，ALH)和LCIS在形态学上具有相似之处，但累及终末导管小叶单位(terminal ductal lobular unit，TDLU)的程度不同：当 TDLU单位中大于等于50%的腺泡被诊断性细胞所充满并扩张时可诊断为LCIS，而小于50%时则诊断为ALH。 指南建议LCIS处理以病灶切除活检为主，其“主要目的是最大限度地降低DCIS和浸润性癌的共存风险”。尽管指南指出保持切缘阴性缺乏临床数据，但“对于多形性LCIS可能有与DCIS相似的生物学行为，可以考虑病灶完整切除及切缘阴性。”对于没有合并其他癌变的LCIS病灶切除后，指南认为可以考虑观察治疗，放射治疗不推荐，甚至包括多形性LCIS。因为LCIS为发生乳腺癌高风险状态，结合年龄（35岁以上）、家族史、有关BRCA基因突变、药物史和生育史可以考虑他莫昔芬、雷洛昔芬、依西美坦和阿那曲唑的预防性使用或预防性双乳切除术，但后者需要经过伦理委员会批准。但是，最近的研究显示LCIS与DCIS的生物学特性还是有较大的差别，在后面国外的指南中可以发现，LCIS由于发展为浸润性癌机率较低，有指南建议可以不需要手术治疗，只需观察随访。 2、导管原位癌 DCIS又称导管内癌，为非浸润性癌，多数发生于TDLU，也可发生于大导管，是局限于乳腺导管上皮层内未突破基底膜的癌。在实际工作中，多采用以核分级为基础，兼顾坏死、核分裂象以及组织结构的分级模式，将DCIS分为3级：低级别、中级别和高级别。高级别DCIS往往由较大的多形性细胞构成，核仁明显、核分裂象常见，管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉刺样坏死，但腔内坏死不是诊断高级别导管原位癌的必要条件；低级别DCIS由小的单形性细胞组成，细胞核圆形，大小一致，染色质均匀，核仁不明显，核分裂象少见，肿瘤细胞排列成僵直搭桥状、微乳头状、筛状或实体状；中级别DCIS结构表现多样, 细胞异型性介于高级别和低级别DCIS 之间。 在DCIS的诊断方面，该指南提出：依据中国女性乳腺特点，应完善乳腺X线、乳腺超声检查，必要时可行乳腺MRI检查；拟行保乳手术的患者，术前必须行乳腺X线诊断。由于DCIS为导管内病变，并且容易伴腔内粉刺样坏死钙化，所以典型的DCIS容易在X线上发现，多数表现为不伴肿块的簇状微小钙化灶，或为细小点样、线状、分支状钙化等，部分表现为微小钙化伴肿块影或不对称性致密影。据研究至少有90%的DCIS是在X线筛查中被发现，约10%患者有可触及的肿块，也有约6%患者X线表现为假阴性。DCIS的典型MRI表现为沿导管分布的导管样或段样成簇小环状强化，也可表现为局灶性、区域性或弥漫性强化。 在治疗方面，1、指南首先指出“全乳切除术对98%的DCIS患者是一种治愈性处理方法”，列在DCIS手术治疗的第一条，肯定了全乳切除在DCIS治疗中的地位。虽无临床研究评价全乳切除在DCIS中的疗效，但NCCN专家委员会仍肯定了其可有效降低局部复发率的作用。这部份该指南和国外指南有较大差异，可能该指南考虑我国国情，为减少再次手术机率，倾向于全切手术；国外指南均认为只要条件满足，仍然首先建议保乳手术，同时如果切缘只存在LCIS，也认为是切缘阴性。2、肿物局部扩大切除术是该指南推荐的第二种手术治疗方式。这是基于NSABP B-17、EORTC10853-A、UK/ANZ DCIS、Swe DCIS等RCT临床研究结果，在NCCN指南中为Ⅰ类推荐。指南中建议患者有保乳要求、肿物扩大切除后切缘阳性可再次扩大切除，如果不能达到切缘阴性则应行全乳切除。但是指南并没有给出那一类DCIS可以保乳的建议，笔者认为这需要我们临床医生术前仔细检查和评估病变特点、可能范围（如：表现为腺体大片增厚的病变、性质可疑钙化伴乳头肿瘤性溢液者、涉及范围较宽的钙化等），与患者共同讨论保乳的局部安全性问题，根据术中发现个体化处理，不应一味追求保乳率，因为研究证实DCIS的局部复发有一半为浸润性癌，可能明显改变疗效，得不偿失。3、全乳切除和部分肿瘤位于腋尾部的保乳手术，为避免手术影响将来可能前哨淋巴结活检的实施，可考虑在DCIS乳房手术的同时进行前哨淋巴结切除活检术。而且，指南特别指出：结合国内部分医院对于DCIS病灶不能做连续切片的实际情况，可能漏诊其中合并的浸润性癌成分，前哨淋巴结活检显得尤为必须！ 对于DCIS阴性切缘的定义问题，该指南中指出目前仍存在争议，并没有明确定义DCIS的阴性切缘，只是罗列其他指南的结果：NCCN专家共识认为，切缘小于1 mm 是不够的；2015年St. Gallen共识则认为IDC（invasive ductal carcinoma: 浸润性导管癌）的阴性切缘定义(即肿瘤切缘墨汁染色阴性)同样适用于DCIS；回顾性研究表明扩大切缘(大于10 mm) 不能进一步降低保乳+术后放疗的局部复发率。由于研究结果的局限性和DCIS疾病的生物学特殊性（多灶性、涉及范围宽、界限多不清楚等），使这一问题尚无定论，我们临床工作中应该重视肿瘤局部的干净切除，以免失去治愈的机会。 由于放疗可以降低DCIS保乳术后50%的局部复发，故该指南是推荐的。 全身治疗方面，指南推荐内分泌治疗用于保乳+放疗、仅接受保乳手术的患者，尤其是ER阳性患者。对于全切患者，口服TAM和AI虽可以降低对侧乳腺癌的发生，但需要权衡获益与不良反应的利弊。
二、NCCN指南 NCCN（National Comprehensive Cancer Network：美国国家综合癌症网络）的乳腺癌指南，由美国27个世界顶级的癌症中心合作，每年更新1-2次，是目前全球认可度最高的乳腺癌诊治规范。 该指南在最开始部分用图表的形式简明扼要的标示出每种乳癌在不同情况下的处理流程，方便阅读。在后面章节再具体阐述相关知识。
1、LCIS部分，指南的处理流程如下： 在后面的阐述部分，该指南指出：小的回顾性分析结果显示，CNB（Core Needle Biopsy：空心针穿刺活检）为LCIS的患者不需要进一步手术处理；但也有研究提示，CNB诊断为LCIS的患者，有17%切除后诊断为IDC或DCIS，LCIS在病理上具有多形性和坏死特征的患者，更容易伴有IDC或DCIS。因此，指南建议CNB为LCIS的患者还是应该手术切除以排除是否存在IDC或DCIS。同时指南也建议，筛查发现X线检查只有钙化，CNB标本只有LCIS常规型（一条穿刺标本<>个终末导管存在病变的）的患者可以影像学随访，不需手术。 在治疗方面，由于CNB对单纯LCIS的诊断准确性不高，容易漏诊伴有DCIS或者其他浸润性癌的患者，因此指南对于CNB发现只有LCIS的患者建议手术切除进一步确诊，但这时手术切除是为明确诊断不是治疗目的，故无需进行切缘检查。但有学者认为LCIS有的亚型（如：多形性）容易发展为浸润性癌，这类型需要切缘阴性（-）的切除。由于缺乏LCIS的病理学分类规范，因此该指南没有给出太多的具体建议。
2、 DCIS部分，指南的处理流程如下：
在DCIS的诊断方面，有MRI前瞻性研究证实对高级别的DCIS，其敏感性高达98%。一项纳入136名单纯的DCIS前瞻性研究进行了X线和MRI检查，X线只诊断出了56%的患者，而MRI发现了其中的92%的患者，其中在高级别DCIS患者中，有48%只被MRI发现，而X线没有发现，20%的DCIS被MRI证实不适合APBI（Accelerated Partial Breast Irradiation：乳腺局部加速放疗），这也是MRI的优势之一。NCCN因此把MRI写进了DCIS患者最初需做的检查项目中，以提高诊断率。但指南认为使用MRI并没有提高切缘的（-）率和减少乳房全切率，也不能增加保乳率，同时对生存的影响还不清楚。然而，由于我国国情限制，普遍开展MRI检查尚不现实，因此，国内条件允许的患者可以考虑进行该项检查；同时还需注意MRI诊断水平还会受诊断医生的认识和技术水平影响。由于CNB发现单纯的DCIS术后25%存在病理检查有浸润的情况，因此术后病检非常重要，该指南指出，在复诊、重切、淋巴结中，只要病理检查发现存在浸润部分，哪怕微浸润，也应按照浸润性癌处理。 治疗上根据病变范围可以考虑：首先推荐的是保乳手术+术后全乳放疗，其次才是全乳切除，部分病例单纯的保乳手术也可以考虑，该处与中国指南有差异。对于腋窝淋巴结的处理，该指南指出：如果缺乏证据表明DCIS伴随IDC或者淋巴结转移，应避免对单纯的DCIS或以X线上微钙化为表现的DCIS进行腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）。但是，在显现为纯的DCIS中最后发现了小比例的浸润性癌，因此单纯DCIS在施行乳房全切或者原发灶切除部位位于将来可能的前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy：SLNB）的解剖引流位置时（比如保乳手术，切口位于外上象限），强烈建议同期进行SLNB。 在保乳手术时，该指南要求病变的完整的切除并且达切缘（-），同时切下的标本需要摄片，以确定是否病灶均在切除标本内。如果摄片还不能确定，需要术后行乳房摄片进一步确认无残留病变。如果DCIS患者病灶范围广泛（影像学或查体超过2个象限或穿刺结果建议全切）该指南建议单纯切除，但是该指南没说清是什么样的穿刺结果，据经验估计应该是多个病灶穿刺都为DCIS时。DCIS保乳手术的切缘多远合适仍无定论，>10mm是广泛接受的，<>常认为不足；但如果切缘<>，没有多的组织可切（比如底部切缘已切除胸大肌筋膜），也可以考虑加放疗。同时指南指出，局部治疗的方法不影响患者总生存率，因此选择哪种切缘距离需要和患者商量。 该指南指出，DCIS复发的患者有一半是IDC，而保乳患者术后放疗可以降低一半的复发。术后放疗虽然降低局部复发，但不影响总生存率及无远处转移生存率。因此有选择的患者，保乳后不放疗局部复发率也很低：有研究回顾性分析了186名仅保乳患者，10年的DFS（disease free survival，无疾病生存）在低复发风险患者中为94%，中及高复发风险患者为83%；另一个研究纳入215名患者，低、中、高复发风险患者的8年复发率分别为0%，21.5%和32.1%；在另一个前瞻性II期试验中，定义的低复发风险患者是：由X线检查发现、病变≤2.5cm、1-2核级、切缘≥1cm，患者均没有术后辅助治疗，10年局部复发率为 15.5%；其他前瞻性试验也提示，对于切缘10mm的，8年的局部复发是4%，放疗不能进一步降低复发，切缘在1-10mm的也不能降低，只有切缘<>的放疗会降低局部复发。但是也有研究提示放疗对任何切缘均有好处：比如有回顾性分析研究了445名单纯的DCIS的患者，结果显示放疗能降低全部患者的局部复发率，只是≤1mm患者降低更多；而随访20年的研究显示，放疗降低复发低风险患者的局部复发12%，高风险患者降低37.5%。因此指南提出，切缘多宽有争议，>10mm是广泛接受的，<>认为不足，但如果没有多的组织可切，1mm切缘也可以通过增加放疗解决。今年夏天肿瘤外科学会（SSO）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）和美国临床肿瘤学会共同完成的一项纳入20项研究共7883例DCIS患者的荟萃分析结果推荐镜下2mm的切缘，更宽的切缘没有降低同侧乳腺肿瘤的复发，且增加2次手术的比例，影响术后乳房的美学结局，增加治疗费用。 该指南指出复发的高危因素包括：查体可扪及包块、病变范围广、分级高、年轻<>岁（国内可能年轻的定义年龄应该更提前）、DCIS靠近切缘。如果评估患者复发风险小，保乳患者也可以不放疗。但是对于DCIS这种理论上可以治愈的疾病，10%或以上的复发率明显偏高，值得我们思考。 在DCIS的术后的全身辅助治疗方面，该指南提出，雌激素受体（estragon receptor，ER）阳性患者接受他莫昔芬（tamoxifen，TAM）5年可以降低同侧乳腺癌复发率及对侧的乳癌发生率。NASABP B-24中位随访13.6年，TAM使DCIS患者同侧乳房复发降低了3.4%，对侧降低3.2%；10年的同侧浸润性癌发生率，使用TAM为组为4.6%，空白对照是7.3%（p<>）；非浸润性癌的复发率在两组分别为5.6%和7.2%（p<>）；OS无差别。同时有研究提出，ER强度越大，从TAM中获益越多。但也有研究提示， TAM只降低没有放疗患者的局部复发率。在第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）的使用方面，有研究显示AI效果不差于TAM，不良事件的发生比例一致，但副作用类型不一致。NASABP B-35试验结果也提示使用AI在无肿瘤间隙时间上优于TAM，在<>岁患者中获益更多。由于对总生存率的影响如今仍不清楚，且相关研究较少，因此该指南建议DCIS是否使用TAM需综合考虑。对于进行TAM治疗的患者，指南不建议进行CYP2D6的检测。HER2在DCIS诊治中的意义仍不清楚，因此本指南建议说，HER2的结果不会改变DCIS的治疗，不建议常规检查。 本指南建议DCIS患者6-12月随访一次，5年后每年随访一次。每年应进行X线检查，放疗患者应在放疗完成后了6-12月进行第一次X线摄片。 DCIS患者保乳后的复发，大多数是在原来的病灶附近。如果第一次治疗方式为保乳+放疗，指南认为复发后通常需要全切。全切后的复发可以采取局部扩大切除+胸壁放疗。复发为浸润性癌的，其治疗同初诊的浸润性癌。
三、St. Gallen共识 在瑞士（由于接待能力的原因最近一次在奥地利举办）每两年举办一次的St. Gallen 乳腺癌会议，代表了欧洲乳腺癌诊治的观点。但该会议的共识主要是有关浸润性癌的内容，DCIS的相关介绍比较少。最近的2015年共识中指出，无论患者及病理特性如何（比如是否存在小叶结构、广泛导管内癌成分（extensive intraductal carcinoma，EIC）、年轻、不好的亚型等），都是切缘更宽比“染料染色部分没有浸润性癌或DCIS（刚好切缘处没有肿瘤细胞) ”获益更多，但无进一步说明多宽比较合适。
四、ESMO临床实践指南 欧洲肿瘤医学会（european society for medical oncology:ESMO）的临床实践指南认为，DCIS应该进行全乳切除或者保乳手术，切缘要求（-），但目前切缘（-）的定义仍有争议。该指南关于切缘（-）的定义是：标本染料染色部分没有IDC或DCIS(即：刚好切缘处没有肿瘤细胞)，但DCIS要求是距切缘>2mm才算是切缘(-)，染料染色部分没有DCIS（刚好切缘处没有肿瘤细胞）是最低要求，只是在实在不行的情况下才接受（比如深部切缘，切除已达肌肉，没有多余的组织可以切除了）。 单纯DCIS淋巴结转移率低（7-9%），大多数转移都是微转移或者孤立肿瘤细胞，因此不要求常规进行SLNB。但是，由于空心针穿刺诊断有可能将合并IDC的患者低估为单纯DCIS，因此需要医生术前进行评估，如果存在低估的风险，应该进行SLNB。低估的危险因素包括：可以扪及包块、X线存在密度增高区、分化差、年轻、钙化范围广。同时，对于高核级、病灶范围广或者行乳房全切的患者，该指南建议行SLNB。 同时指南指出小叶瘤变（Lobular neoplasia，在之前指南中被命名为LCIS）和DCIS不一样，不是浸润性癌特定的前驱表现（non-obligate precursor to invasive cancer），但其发生双乳浸润性癌的风险较高(RR 5.4-12)，不要求积极的治疗。对于多形性的小叶瘤变，由于其行为和DCIS相似，因此其治疗需要多学科讨论后决定。 放疗可以降低DCIS保乳后的局部复发率，使其复发机率和乳房全切相似。部分低风险的患者（肿瘤范围<>、低-中核级、切缘足够宽）术后可以选择不进行放疗，相较NCCN指南来说，低风险患者的病灶范围定义更小更严格。瘤床加量在复发高风险患者可以考虑，加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation：APBI）只能在临床试验时使用，同时全切患者不推荐放疗。多形性亚型的小叶瘤变患者保乳术后建议进行放疗。 ER+的患者，使用TAM可以降低同侧乳房浸润性癌和非浸润性癌的发生率，同时还能降低第二原发乳癌（对侧发生的乳癌）的发生率，特别是行乳腺全切的高复发风险患者，但不影响OS，但该指南并不推荐常规使用。
五、日本的乳癌外科指南 由于大多数指南是根据欧美的数据和经验设计，可能和我国在人种、观念及社会、个人生活习惯存在一些差异，因此在实际应用中会存在一些差别。日本和我国同处东亚，人种及社会因素相似度较欧美更高，其乳癌研究也较发达，因此其乳腺癌的诊治指南也值得我们借鉴。 在该指南中，DCIS患者手术方式的选择，强烈建议进行保乳手术。该指南认为，如果切缘能达到（-）、同时又能维持乳房的外形，保乳手术是DCIS的标准治疗方案。广泛的DCIS应该考虑采用保留皮肤的乳房全切 (skin-sparing mastectomy：SSM)手术。 该指南认为，复发的一些高危因素包括：术后不能放疗、切缘（+）、ER（-）、高增殖（high proliferative）、HER2高表达、年轻。同时可以采用VNP预测指数（Van Nuys prognostic index）判定患者的局部复发风险。 在腋窝处理方面，该指南同其他指南一样，认为如果患者切除后的标本通过详细的病理检查只有DCIS，这类患者进行SLNB是没有必要的。但由于穿刺为单纯DCIS的患者，有约8-38%切除后病检存在浸润性成分，该指南也提示，术前诊断单纯DCIS的患者，如果怀疑有浸润或者再次手术时进行SLNB困难，推荐进行SLNB。指南提示可能伴有浸润成分的因素有：可以扪及包块、病变范围广、高核级、年轻，以及其他指南没有涉及的因素：粉刺样坏死（comedo necrosis）、X线存在肿块影、MRI显示病变>2cm、通过CNB诊断的。如果术前诊断的DCIS范围很小，SLNB应该避免，因为即使术后病检显示存在浸润成分，再次手术时也可成功进行SLNB。
六、总结
因此，综合上述指南的意见，我们认为：1、手术治疗仍然是目前单纯DCIS的主要治疗手段。保乳手术+放疗是目前西方发达国家主要的治疗方式，但是不能忽视DCIS的肿瘤学特点和乳房全切的肿瘤学安全性，恰当选择病例，以免将一个98%可以治愈的疾病变成为可能不能治愈的疾病，乳腺全切在DCIS治疗中仍有其重要的地位，但是乳房皮肤的保留+乳房重建应作为医生给这类患者的常规推荐。2、在腋窝淋巴结手术方面，大多数指南建议如果单纯DCIS不用进行腋窝手术，只有在不排除存在IDC或因为解剖部位的原因（外上象限）保乳手术切除可能影响后续的SLNB时才同期进行SLNB；由于全切患者若需再次进行腋窝淋巴结手术时失去进行SLNB的机会，建议乳房全切时同时进行SLNB。3、保乳手术后应该接受放疗，但对于复发风险低的患者可以考虑不进行放疗，该标准欧洲严于美国。4、在全身治疗方面，ER（+）的保乳/+放疗患者可以使用内分泌治疗；对于已经行全乳切除术者需要权衡用药的利弊。结合我国的国情，AI的使用应结合患者情况（经济和骨健康等）考虑。HER2扩增的单纯DCIS患者，如今没有证据需要抗HER2治疗。5、DCIS复发的高危因素，各个指南基本接近，包括：查体可扪及包块、病变范围广、核分级高、年轻<>岁（国内可能年轻的定义年龄应该更提前）、DCIS靠近切缘。但也存在一些细微差别，比如日本的指南纳入的分子指标：HER2扩增、ER（-）、高增殖指数是高危因素，但由于相关资料较少，而且DCIS中HER2扩增的机率较浸润性癌高，其他指南中均未提出这点，对此还有待进一步研究证实。我国由于普查很少，DCIS大多是因为发现肿块，所以高危患者比例应该较高，在我们临床处理时应重视此现实。6、对LCIS，大多数指南认为治疗可以不用太积极，但由于其研究较少，且存在合并IDC及DCIS等其他病变的可能，结合国情，我们觉得还是应该手术切除病灶+密切随访。
2016年12月18日
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