抗凝药在妊娠期的应用

 

1、引言

 

血液凝固过程与凝血系统、纤维蛋白溶解系统及血小板聚集有关。抗凝药通过干扰凝血系统的某些环节产生抗凝血作用。妊娠期对抗凝药的选择可参照美国食物和药品管理局FDA颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准（A、B、C、D、X），危险性依次递增，详见第3讲，选用对胎儿影响最小的药物。温州医科大学附属第三医院普内科蔡永新

 

2、妊娠期采用抗凝治疗的适应证

 

妊娠期采用抗凝治疗的适应证可简单分为非产科因素和产科因素两大类。

 

2.1 非产科因素的适应证

 

包括：⑴有血栓栓塞病史者；⑵心脏瓣膜病修补或置换术后；⑶二尖瓣病变伴有心房颤动；⑷遗传性抗凝血酶Ⅲ缺陷症；⑸遗传性蛋白C缺乏症。

 

孕妇既往患血栓栓塞性疾病，在妊娠期间复发率高达5－10％，故孕期进行抗凝治疗是有必要的，尤其孕前不久曾发病者，应在妊娠中期开始抗凝治疗。妊娠中晚期孕妇处于高凝状态，合并心脏病的患者，多以卧位休息为主，更易促进血栓的形成。因而妊娠合并心脏病的病人，尤其并发心房颤动时，更需注意抗凝治疗。

 

2.2 产科因素的适应证

 

主要是为产科因素如死胎综合征、重度妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞，或感染性流产败血症，产前、产后出血性休克等原因所诱发的DIC。

 

3、抗凝药的应用

 

3.1 肝素

 

FDA划分为C类。肝素是一种硫酸黏多糖，分子量约20000左右。肝素在肥大细胞内合成，肺内尤为丰富。肝素药量多用单位U表示。美国药典规定肺组织提取的干燥肝素最小有效量为120u/mg。我国生产的干燥肝素1mg相当于125u的效价。肝素静脉注射后数分钟即产生抗凝作用，其半衰期为1小时2小时。

 

肝素的抗凝作用主要是强化和激活血浆中的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），ATⅢ是机体血浆中的正常成分，它能与凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ等的活化中心结合，使这些凝血因子失活。

 

肝素的分子量较大，一般不能通过胎盘，故对胎儿无不良影响。目前尚无因应用肝素而致胎儿畸形的报道。但有资料显示，肝素可能由于螯合钙的作用，可间接地引起胚胎及胎儿钙离子缺乏。也有文献报道孕妇长期应用肝素可发生骨质疏松，但是这种情况通常发生于肝素药量超过20000u/d、疗程超过4个月的病人，故长期应用肝素的孕妇要注意补充钙剂和维生素D。

 

肝素的毒性虽低，但用量较难掌握，过量可引起自发性出血，包括黏膜、伤口、关节和脑出血，因此应定期进行监测调控。与长期应用肝素相关的并发症有：⑴无菌性脓肿；⑵关节、脏器出血；⑶血小板减少；⑷骨质疏松和脱发。当有下列情况者，使用肝素要特别谨慎：⑴胎盘早剥导致的DIC；⑵重度妊高征，平均动脉压超过18.7kpa（）140mmHg;⑶DIC后期；⑷即将分娩的孕妇；⑸手术切口或创面尚未愈合；⑹原有严重出血者（包括肺咯血、溃疡病出血、脑出血等）；⑺原有骨髓造血功能障碍；⑻血小板生成不良者。

 

肝素过量可用鱼精蛋白对抗。鱼精蛋白含有大量精氨酸的残基，与肝素通过离子键结合，使肝素失去活性。每1mg鱼精蛋白可中和1mg的肝素。由于肝素代谢很快，用药半小时后，如需用鱼精蛋白，用量应减半。肝素不能由乳汁排出，对乳儿无影响。

 

3.2 低分子肝素

 

低分子肝素是以非极分化肝素为原料通过分析，化学修饰或酶降解的方法制得，平均分子量为4000－5000。包括：依诺肝素钠FDA划分为B类 、达肝素钠（双肽肝素钠、法安明，FDA划分为B类） 、噻氯匹定(速避凝，FDA划分为B类)。高分子肝素抗凝血酶活力强，与血小板结合力大，故抗凝作用显著，低分子肝素抗因子Ⅹa活性强，与内皮细胞结合力大，故抗血栓形成的作用明显。

 

依诺肝素钠虽属低分子肝素，但其实际分子量仍较大，平均为4500，故难以通过胎盘，多数文献报道本品对胎儿无致畸作用。有61例妇女因患各种血栓栓塞性疾病，在她们69次的妊娠中，均于妊娠前3个月应用了依诺肝素钠，其胎儿无发生畸形。长期应用低分子肝素是否导致骨质疏松尚不清楚，有文献报道，应用低分子肝素与应用未分离的肝素比较，前者较少引起骨质疏松。低分子肝素是否入乳不详，但由于本品分子量较大，一般很少入乳，且本品在胃肠道内无活性作用，故对乳儿不会造成不良影响。

 

3.3 香豆素类

 

本类药物以双香豆素为代表，口服后产生慢而持久的体内抗凝血作用，体外无效，同类药物还有双香豆乙酯(新双香豆素)、华法林、醋硝香豆素(新抗凝)等。它们的基本结构相似，抗凝血原理相同，FDA均划分为X类。由于其化学结构与维生素K很相似，可能是通过和维生素K发生竞争性拮抗作用，妨碍了维生素K的利用，从而使肝中凝血酶原和凝血因子Ⅲ、Ⅸ、的合成受阻。

 

香豆素类药物能通过胎盘，在妊娠期间应用此类药物可引起胎儿畸形和出血。妊娠早期，尤其是在孕6周12周应用香豆素类药物可导致胎儿华法林综合征（FWS）的发生，其主要特征是鼻发育不良和点刻状骨骺，此外，还可出现中枢神经系统和眼球的缺陷。有学者收集文献资料总结了孕早期使用香豆素类药物的孕妇263例，分娩正常婴儿167名，自然流产41例，死胎或新生儿死亡17例，FES27 例，中枢神经系统或其它畸形11例。胎儿流产和异常发生率高达37％。而在中期妊娠接触过该药的208例孕妇中，分娩正常婴儿175名占87％。香豆素类药物极少入乳，对乳儿无影响，美国儿科学会认为哺乳期妇女服用香豆素类药物可继续授乳。

 

3.4 茚满二酮类衍生物

 

茚满二酮类药物为口服长效抗凝药，其作用与香豆素类相似，此类药物有茴茚二酮和苯茚二酮等，FDA均划分为X类。苯茚二酮可产生严重的毒副作用（如粒细胞缺乏症、黄疸、肾病），有的甚至引起死亡，故现甚少使用，茴茚二酮亦具潜在危险。所以，仅适用于对香豆素类药物不能耐受者。

 

此类药物能通过胎盘，很可能对胎儿产生不良影响，有关胎儿安全性的资料十分缺乏，故孕期禁用。由于此类药物可以入乳，并使男婴发生广泛性阴囊血肿，美国儿科学会认为乳母使用本品应禁止哺乳。

 

总之，妊娠期应用抗凝治疗要掌握好指征，肝素对母婴均较安全，应列为首选，但肝素口服无效，故在妊娠期需长期预防性使用抗凝药的情况下，可于孕早期和临近孕足月时使用肝素，在孕14周－36周间服用香豆素类抗凝药，并与家属交待清楚可能出现的不良反应及对胎儿的致畸影响。

 

3.5 阿司匹林

 

又名乙酰水杨酸，FDA划分为C类。阿司匹林在产科应用不但可预防血栓栓塞性疾病，而且可用于预防妊高征，用于治疗抗磷脂综合征。本品为非甾体类抗炎药，对血小板中的前列腺素合成酶具有抑制作用。口服吸收完全、迅速。给药后起效快，2小时可达血浆浓度高峰。

 

阿司匹林抑制血小板聚集，主要通过二个环节，其一，使血小板合成和释放血栓素A2减少，而血栓素A2是诱导血小板聚集的主要物质；其二，使血小板膜糖蛋白乙酰化，抑制血小板功能。

 

妊娠期间预防血栓形成，每日只需口服25－100mg的阿司匹林。最近一些研究报道认为小剂量的阿司匹林（50－80mg/d）对预防妊高征的发生和预防胎儿宫内生长发育迟缓有明显效果。有文献报道小剂量阿司匹林对抗磷脂综合征所导致的流产、宫内死胎有一定的治疗作用。

 

阿司匹林能通过胎盘，孕妇使用阿司匹林，胎血中的药物浓度可超过母血的药物浓度。阿司匹林对胎儿是否致畸，曾有争议。目前认为，如小剂量应用，对胎儿无致畸作用。根据美国国家围生期协作计划的资料显示，通过对14864例在孕早期应用了阿司匹林和32164例在妊娠各期应用阿司匹林的孕妇进行调查，未发现对胎儿有致畸影响。但长期、大剂量使用本品，可引起母婴凝血功能障碍，增加围生儿的病死率，甚至导致胎儿畸形。尤其在临产前后使用阿司匹林，易导致新生儿颅内出血，临床一定要慎用。

 

阿司匹林能少量入乳，美国儿科学会认为哺乳期妇女应用本品可继续哺乳，但须警惕对婴儿可能产生的不良影响。

 

3.6 双嘧达莫

 

又名潘生丁、双嘧哌胺醇，FDA划分为B类。双嘧达莫除抑制血小板聚集功能外，还有扩张血管的作用，临床多用于心绞痛的病人。孕妇接受心瓣膜成形术或人工瓣膜者，可应用本品预防血栓形成。也有报道应用双嘧达莫和阿司匹林预防妊高征取得良好效果，其妊高征的发生率、胎儿和新生儿的病死率均比阿司匹林低。迄今为止，尚无应用本品导致胎儿畸形的报道。双嘧达莫入乳很少，乳母应用本品可继续哺乳。

 

3.7 吲哚美辛

 

又称消炎痛，FDA划分为B类。尽管吲哚美辛有抑制血小板聚集的作用，但临床较少使用本品来预防血栓栓塞性疾病，在产科临床主要用于治疗早产和羊水过多。

 

有文献报道，长时间、大剂量应用本品，或者在孕34周后，胎儿超过2000g后使用本品，可以导致胎儿动脉导管早闭、新生儿原发性肺动脉高压、胎儿肾功能受损等。

 

因此，为安全起见，目前仅在孕32周以前，又不宜使用其他药物时，才考虑短期使用本品。另外动物实验发现，在孕鼠应用本品可导致胎鼠肋骨融合、脊椎异常和其他骨畸形，在人类未见类似报道。吲哚美辛能入乳，曾有报道，乳母服用大量（200mg/d）本品后继续哺乳，其乳儿发生惊厥。美国儿科学会认为哺乳期妇女应用常规剂量本品时可继续哺乳，但应注意对婴儿可能产生的不良影响。

 

3.8 链激酶

 

FDA划分为C类。本品的分子量为47000，所以通过胎盘的可能性极小，不会对胎儿产生纤维蛋白溶解作用。

 

从理论上讲，妊娠12周前应用溶栓治疗可干扰胎盘种植，但在临床实践中未能证实这种情况。曾有学者从文献中收集到166例患有各种血栓栓塞性疾病的孕妇在妊娠9周－38周期间应用了链激酶，未发现对胎儿有致畸影响，亦未引起胎盘早剥、产前出血等。故孕妇若存在溶栓治疗的指征，应用本品尚属安全。

 

由于链激酶分子量很大，故入乳的可能性很微，乳母应用本品可继续哺乳。

 

3.9 尿激酶

 

FDA划分为B类。本品分子量超过30000，故极少能通过胎盘，在对大鼠和小鼠的实验中未发现本品有致畸作用。曾有多例个案报道肺栓塞的孕妇应用尿激酶治疗，分娩足月健康婴儿。关于妊娠期进行溶栓治疗的病例报道迄今尚不足200例，其中应用链激酶的居多，就目前的资料而言，妊娠期应用本品对胎儿的风险不大。尿激酶是否入乳不详，但本品分子量较大，入乳的可能性极少，估计乳母应用本品对乳儿的影响不大。尽管溶栓药对胎儿的影响不大，但在临产前或产后1周内应用本品可能会引起严重的子宫出血，且妊娠18周前应用本品有引起胎盘早剥之虞。