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摘要 细胞外囊泡（EVs）可起源于肝脏中各种不同的细胞。在包括酒精性肝病，非酒精性肝病，病毒性肝炎，肝癌等在内的肝脏疾病中，EVs的生理作用越来越受到重视。细胞外囊泡通过他们的分泌物，可以为肝脏和其他器官之间不同类型的细胞提供通信，被认为是疾病的生物标记物，也可以作为治疗的靶点和治疗的运输载体。具有作为疾病的生物标志物、治疗靶标和治疗传递载体的潜力。本文回顾了EVs在肝脏疾病中的研究进展，并探讨他们在生物标记物发现和治疗中的作用。 要点 1.细胞外囊泡（EVs）是由各种类型的肝细胞分泌到细胞外空间和循环中脂质双层膜包被，EVs的成分包含蛋白质、脂质和核酸 2.细胞外囊泡（EVs）有脂双层膜包裹，含有蛋白质，脂类和核酸。 3.EVs内的成分在释放时可以反应其来源细胞的状态，成分也可以根据其刺激状态和分化阶段而改变。 4.EVs被认为是疾病的生物标记物而进行研究，或许它也可以被作为治疗的靶点和运输载体。 5.EVs可以通过特异性的受体和细胞摄取方式与肝脏中的不同细胞相互作用。 6.在酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、药物性肝损伤和肝癌等疾病中，发现循环EVs的水平会上升。 Box 1 | Definitions of biomarkers 生物标记物的定义 Figure1 | Extracellular vesicle biogenesis and release. 早期内涵体形成是细胞膜内吞作用的结果①。RAB5和RAB3介导早期内涵体的形成。早期内涵体成熟变为多泡体。RAB5和RAB3介导早期内体的形成。早期内体成熟到多泡体（MVB）②，从而形成外泌体。胞内分选复合物所需要的组件需要运输复合物参与MVB和外泌体的生物合成。RAB27蛋白促进MVB的运输和定位到相应的细胞膜上，导致MVB的胞吐作用和外泌体的释放③。靶细胞对外泌体的摄取主要由内吞作用来介导还可以通过靶细胞细胞膜融合或通过吞噬作用来介导。膜结合蛋白也可以促进外泌体的摄取和信号的传输④。ER, endoplasmic reticulum; miRNA, microRNA. Figure2 | Exosome composition. 外泌体及其分子组分示意图。AGO2：Argonaute蛋白2；ALIX：ALG-2相互作用蛋白X；GAPDH：3-磷酸甘油醛脱氢酶；HSP90：热休克蛋白90；lncRNA：长链非编码RNA；MHC：主要组织相容性复合体；RABs：Ras相关蛋白；TSG101：肿瘤易感基因101。 Figure3 | Extracellular vesicle biogenesis and functional role in liver physiologyand pathology.胆的细胞外囊泡（EVs）可以在各种信号通路中发挥功能作用，包括激活蛋白激酶和减少胆管细胞增殖。由肝细胞分泌的外泌体诱导肝再生的增殖功能，并在感染病毒性肝炎的传播中起作用。在酒精性肝炎中，肝细胞衍生的外泌体含有不同微小RNA（miRs）诱导过度炎症表型。在肝细胞癌中，外泌体显示与肿瘤进展相关的促癌活性。 Table 1 | Extracellular vesicle cargo suggested as biomarkers in different liver diseases 细胞外囊泡作为生物标志物在不同肝病中的应用 Box 2 | Future research directions for extracellular vesicles 细胞外囊泡的研究方向 Figure4 | Role of exosomes in the pathogenesis of alcoholic hepatitis.乙醇诱导肝细胞分泌含有较高水平的微小RNA（miR）-122，miR-192和miR-30a的细胞外囊泡（EV）的增加。酒精可以激活控制炎症和细胞死亡的细胞调控网络，包括caspases，其可导致凋亡途径的激活和外泌体产生的增加。miR-122使巨噬细胞对脂多糖（LPS）刺激敏感，并诱导增强的促炎症状。酒精增加EV的分泌，由幼稚单核细胞吸收并诱导M2巨噬细胞表型，如M2表面标志物（CD68，CD163和CD206）、IL-10和转化生长因子-β（TGFβ）水平升高。来自肝细胞的EV含有CD40L，并且在被单核细胞吸收后，这些EV促进巨噬细胞活化，导致酒精性肝炎的炎症。 Table 2 | Methods for isolation of exosomes or extracellular vesicles 分离外泌体或细胞外囊泡的方法 Figure 5 | Exosomes for delivery of RNA interferencetherapeutics. a | 合成干扰RNA（RNAi）可以通过电穿孔引入外泌体。外泌体载入药物的方案需要在应对目标、成分和模型方面进行优化。加载后，应重新分离外泌体，如有必要，应建立RNAi的负载效能评价并进行优化。b | 注射的外泌体可以通过网格蛋白介导的内吞作用被不同的肝细胞吸收。靶向基团的引入（例如将APOE引入外泌体脂质双层以更快速和靶向递送到肝细胞）可以促进特异性肝细胞对外泌体的摄取。细胞摄取后，外泌体可以递送货物。c | 外泌体将合成的RNAi货物运送到细胞。转移的RNAi可以使用宿主细胞RISC复合物或外泌体递送的RISC复合物诱导靶mRNA的降解或切割。 参考文献： 1.Szabo G, Momen-Heravi F. Extracellularvesicles in liver disease and potential as biomarkers and therapeutic targets. Nature reviews Gastroenterology & hepatology2017; 14(8): 455-66. |
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