|
奇点糕曾经看过这样一句话：外国人的肺，中国人的肝。意思是说西方的肺病发病率高，而中国的肝病发病率高。
肝病的涵盖面也很广，像我们熟悉的病毒性肝炎（甲肝、乙肝、丙肝等等）、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝都包括在内，而这些看似平常的肝病会慢慢发展成肝纤维化，肝纤维化又可以算是肝硬化、肝衰竭和肝癌的“必经之路”[1]。
中国是乙肝发病大国，乙肝病毒的携带人数要以亿来计算，尽管抗病毒治疗目前已经有较好的普及，但是仍然没有治疗方法能阻止肝纤维化和肝硬化的进程，更无法实现对这两种病理过程的逆转。
目前来说，肝移植是慢性肝病的最终治疗手段，但是供体短缺又是它的一个阻碍，因此广大患者极其迫切地需要能控制甚至逆转肝纤维化的药物。不过，发表在胃肠肝病学顶级期刊《Gut》上的研究成果也许将填补这一“空白”，一组研究人员发现了一个重要靶点的作用机制，抑制它可以阻止甚至逆转肝纤维化[2]！
这项研究由哈佛大学医学院的贝斯以色列女执事医疗中心的Yury Popov博士领导，来自中山大学附属第一医院肿瘤科的彭振维医生也参与了研究。  Yury Popov博士
肝纤维化本身是一种“损伤修复机制”，它的特征就是肝脏受到损伤后，肝细胞的细胞外基质（ECM，由细胞合成并分泌到胞外，分布在细胞表面和细胞间的多糖和蛋白，起到连接组织结构、调节细胞功能的作用）就会多合成一些，如果肝损伤是急性的，那么多合成的ECM也就是短暂存在的，会被逐渐降解[3]。
但是在慢性肝病发生后，长期肝损伤会让ECM的合成总是多于降解，这就会刺激肝脏中胶原蛋白的“交联”，交联后胶原蛋白的结构会变得相当稳定，不易按照正常程序被酶降解，也就导致肝脏上出现了“瘢痕”。大家肯定都有经验，我们皮肤破了之后再愈合时会出现“瘢痕”，俗称“结痂”，但是肝脏上的瘢痕组织不会像皮肤一样逐渐消退，而是会越来越大，逐渐取代正常组织[3]，所以这也是为什么发展到晚期要称为肝“硬化”了。
由此可见，阻止胶原蛋白的交联会是一个阻止肝纤维化进展的好办法。在过去的研究中，科学家们已经发现至少有两种酶在肝纤维化时过表达，它们分别是组织型转谷氨酰胺酶2（TG2）和赖氨酰氧化酶（LOX）。但是Popov博士发现，TG2缺失的小鼠仍然会出现胶原蛋白的交联，不能阻止肝纤维化的进展[4]，那么“候选人”就只剩LOX了。
LOX是一个“小家族”，一共有五位成员，其中LOX和赖氨酰氧化酶样蛋白2（LOXL2）在肝硬化中都有过高的表达。LOXL2是一个被研究人员高度关注的靶点，几年以前就有研究人员通过抑制它观察到了纤维组织增生的减少[5]，虽然并不知道这其中的机制是什么，但是靶向它的药物临床试验已经有开展了。这一次，Popov博士发现的机制恰好为它们提供了确切的理论依据。
研究人员诱导出了肝纤维化的小鼠，发现它们确实有LOXL2的高表达，而对比之下，肝功能正常的小鼠是几乎不表达LOXL2的。从第6周开始，研究人员给小鼠使用LOXL2抑制剂，通过6周的治疗，他们发现，相比使用安慰剂的小鼠，抑制剂组肝脏出现交联胶原的区域减少了53.4%，胶原量也减少了21.3%！同样剂量的LOX抑制剂却没有发挥作用。  D：肝脏出现交联胶原的区域（从左至右依次为健康小鼠、诱导肝纤维化6周、诱导12周不接受治疗、诱导12周接受LOXL2抑制剂治疗和诱导12周接受LOX抑制剂治疗） E：胶原量（无健康小鼠对照，从左至右与图D相同）
为了更加直接地显示LOXL2抑制剂的作用，研究人员在不同的阶段对小鼠肝脏中的胶原做了提取，不接受治疗，任凭发展的肝纤维化小鼠在第6周和12周时的交联胶原分别占总胶原量的13.3%和19.8%，而健康小鼠只有5.7%。从第6周开始使用抑制剂进行治疗的小鼠到第12周时的交联胶原相比未接受治疗的小鼠则减少了20.8%，和第6周时几乎没有变化。
接下来，他们又验证了LOXL2抑制剂是不是真的能逆转肝纤维化。研究人员仍然用6周的时间诱导出了小鼠的肝纤维化，然后给它们使用LOXL2抑制剂，进行了12周的治疗，仅仅4周，研究人员就观察到了45.7%的纤维化组织的减少，可见阻断LOXL2真的可以很好地逆转肝纤维化的进程！有意思的是，研究人员发现抑制LOXL2在肝纤维化晚期的作用更为突出，反倒是早期的抑制似乎收效甚微。 除了阻止胶原蛋白的交联是一个可能的机制外，研究人员还发现，对于肝内胆管纤维化（也会发展为肝硬化）的小鼠来说，LOXL2抑制剂也能逆转它，但是这个效果却和阻止胶原蛋白交联没有关系，这提示研究人员可能还有另外一条机制的存在。 绿色为胆囊和胆管 通过对纤维化过程的追踪和治疗过程的对比，研究人员总结出，阻断LOXL2首先能够抑制肝星状细胞的激活，肝星状细胞会在肝脏受到损伤时激活，也是通过多合成ECM来促进肝纤维化；而且阻断LOXL2还阻止了正常的肝细胞向胆管成纤维细胞转化，胆管成纤维细胞是纤维组织的重要组成部分。
这些机制的发现填补了空白，当然想必也能让研究人员对LOXL2抑制剂的开发和试验更有信心。肝脏保留20-30%的健康组织就可以最低限度地维持正常生理功能，所以即使LOXL2抑制剂不能让纤维化的肝组织全部回到健康状态，但是部分逆转并阻止它的发展仍然是非常高效的、延长患者生命的治疗方法。 目前，Gilead公司的Simtuzumab治疗肝纤维化的II期临床试验正在开展中，还有其他几种抑制剂也处于临床前和I期临床中，奇点糕希望它们能早日获得成功，挽救被肝纤维化折磨的广大患者。 参考文献： [1] Schuppan D, Afdhal N H. Liver cirrhosis[J]. The Lancet, 2008,371(9615): 838-851. [2] Ikenaga N, Peng Z W, Vaid K A, et al. Selective targeting of lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) suppresses hepatic fibrosis progression and accelerates its reversal[J]. Gut, 2017: gutjnl-2016-312473. [3] Hernandez-Gea V, Friedman S L. Pathogenesis of liver fibrosis[J]. Annual review of pathology: mechanisms of disease, 2011, 6: 425-456. [4] Popov Y, Sverdlov DY, Sharma A K, et al. Tissue transglutaminase does not affect fibrotic matrixstability or regression of liver fibrosis in mice[J]. Gastroenterology, 2011,140(5): 1642-1652. [5] Barry-Hamilton V, Spangler R, Marshall D, et al. Allosteric inhibition of lysyl oxidase-like-2 impedes the development of a pathologic microenvironment[J]. Nature medicine, 2010, 16(9): 1009-1017. |
|
|
