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毛健:新生儿胆红素脑病

 美美儿科学 2017-08-26


作者:毛健(中国医科大学盛儿科副主任)



一、概述

新生儿时期严重的高胆红素血症,特别是生后1周内发生的严重高胆红素血症常易导致急性神经功能障碍,即急性胆红素脑病(Acutebilirubinencephalopathy,ABE),部分严重的病人临床上表现有持久的神经病理学表现称为慢性胆红素脑病(Chronic bilirubin encephalopathy, CBE):锥体外系受累、脑干功能受累、牙釉质发育不良或合并有小脑受累表现肌张力减低和共济失调等。

半个多世纪来,由于换血疗法的出现,几乎绝大多数的严重高胆红素血症的新生儿获得了有效地治疗而避免了胆红素脑病的发生,同时也证明,ABE是可以有效防治之病。然而近些年来国内外临床资料显示ABE的发病率并没有逐年降低,相反由于某些时期对新生儿黄疸错误的认识,在临床诊治过程中往往关注胆红素水平,而忽视对胆红素脑病的高危因素的监控,ABE早期常缺少特异性的临床表现使得ABE 在一定时期略有上升。ABE的临床诊断通常依赖临床表现而缺乏客观标准,这不仅使治疗常常滞后,而且对预后的判定缺少客观依据而放弃积极救治;而对某些单纯高胆红素血症的“健康儿”有可能过度治疗。目前临床仍然以不同时间的血清总胆红素水平作为干预治疗的主要依据,对胆红素神经毒性远期的研究仍很缺乏。胆红素的神经病理表现的发现已有近百年的历史,但我们仍不十分清楚其具体的神经毒性机制,不过晚近的新生儿高胆红素血症与胆红素脑病的临床与基础研究正在悄悄的改变我们对新生儿胆红素脑病的认识与防治策略。


二、神经病理学与发病机制

(一)神经病理学

无论是足月儿还是早产儿的ABE典型的病理所见有两个基本特征特殊区域神经核团的胆红素黄染和神经元的坏死。没有神经元损伤的显微镜下的证据,仅有胆红素的黄染不能诊断为核黄疸(kernicterus)。足月儿的急性胆红素脑病脑核团黄染常有严重高胆红素血症,而早产儿急性胆红素脑病不一定有高胆红素血症,或可能是继发性的脑核团的黄染。急性胆红素脑病或核黄疸最常见的受累核团如下:苍白球、底丘核、海马CA2-3区、颅神经核、脑干的网状结构、小脑的齿状核和蒲肯野氏细胞、脊髓前角细胞。胆红素的神经毒性常表现不同类型,不同程度的神经功能障碍,不同病人临床表现可能有很大差异,有时又称胆红素性神经功能障碍(Bilirubin-induced neurological dysfunction, BIND)。

胆红素的神经毒性有高度的选择性:神经元比星形胶质细胞更易损伤,相同剂量的游离胆红素作用于两者,神经元首先凋亡,而星形胶质细胞表现为线粒体功能改变,兴奋性氨基酸参与了凋亡过程,只有在大剂量胆红素作用下神经元才已坏死为主要表现。

(二)发病机制

有限的神经病理学和分子病理学研究证明:亲脂性的游离胆红素选择性的作用特殊的神经核团(神经元)的质膜(细胞膜、细胞质和线粒体)系统,通过兴奋性氨基酸的增加、线粒体代谢衰竭和细胞内钙内流增加或炎症反应导致神经元的凋亡或坏死。对新生儿科医生来讲,导致胆红素脑病的危险因素(任何导致游离胆红素增加的因素、血脑屏障的破坏、脑血流的增加)可能已非常清楚。但是对脑病发生的分子机制认识才刚刚开始。只有亲脂性的游离胆红素才能够进入神经细胞,进而导致神经细胞的损伤。血脑屏障和血脑脊液屏障的发育成熟和功能完整对防止药物和有毒物质在中枢神经系统蓄积发挥重要作用。非结合胆红素(Unconjugatedbilirubin, UCB)具有亲脂性,可以通过被动扩散的方式进入到细胞内,在pH7.4 时,其水中的溶解度为70nM,80%的游离胆红素(Bf)以有毒性的二价酸(BH2)形式存在,非常容易通过血脑屏障进入神经细胞。pH越低,BH2的比例越高。人血清白蛋白(HSA)与UCB结合可明显减少进入脑内UCB浓度,但岁HSA及Cl-浓度增加,酸中毒,竞争性抑制剂存在时,HSA与UCB亲和力将明显降低。体外实验证明,只有Bf>70nM,UCB才表现神经毒性,而Bf较低时有神经保护作用。Bf>>70nM时,胆红素常一部分以亚稳态的胶体和聚合体形式存在(可发生沉淀),一般认为不具有神经毒性;而在略高于70nM时或70nM时以低聚体和单体形式存在,其具有神经毒性。可见,高水平的短时间暴露并等同于低水平长时间暴露。

胆红素脑病的机制应包括以下几个方面:

⑴何种原因使神经细胞暴露高水平的胆红素;

⑵可种原因使神经细胞不能很好处理胆红素;

⑶神经细胞损伤和保护的分子机制。

血脑屏障和血脑脊液屏障的发育成熟和功能完整对防止药物和有毒物质在中枢神经系统蓄积发挥重要作用。研究表明两类重要的ABC转运蛋白(ATPbinding cassettetransporters即MDR/Mdr(人类/动物)和MRPs/Mrps(人类/动物)在脉络丛、上皮细胞、内皮细胞基底膜、星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元都有不同程度的表达。当非结合胆红素增加时,位于脉络丛上皮细胞顶端的Mdr1a受体,在周围的星形胶质细胞作用下表达上调促进CNS内UCB排入脑脊液。抑制P-糖蛋白的药物如头孢曲松,能使鼠脑UCB摄取明显增加;敲出Mdr1a(-/-)同样会使脑摄取UCB 显著增加。当然,这些研究中的UCB浓度明显高于临床上能够产生的游离胆红素的浓度(Bf)。同样无论是动物实验研究还是人类的细胞体外研究都证实MRP1/Mrp1 上调能够转运UCB,抑制MRP1表达(MK571)UCB的从细胞内外流明显减少,可能MRP1对UCB的出胞转运具有直接作用。UCB可以通过弥散的方式进入体内任何细胞,但是只有肝细胞能够使其转变为直接胆红素。在CNS内所有细胞均不具有这种能力,胆红素的进出主要依赖转运蛋白的主动(转出细胞外)或被动的转运,上述的转运蛋白是否发挥同等作用尚不得而知,是否它们在不同区域的表达差异,或者在不同发育阶段大发育差异,及不同UCB和应激因素作用下表达的差异导致胆红素脑病发生的严重程度不同还有待进一步研究。低血清胆红素水平,可能游离胆红素水平不低,也有可能游离胆红素水平不高但是转运蛋白表达缺陷使得CNS内仍可有较高UCB 蓄积,进而发生胆红素神经损害。

胆红素的神经毒性不但表现损伤核团的选择易损性,也表现细胞选择易损性:神经元比星形胶质细胞更易发生凋亡和坏死。海马和小脑的神经元明显比皮层的神经元更易损伤。神经元的树突与轴突在UCB作用下可表现有突触形成减少,轴突的微管蛋白和Tu蛋白表达增加而使其稳定性破坏,轴突动力蛋白减少使线粒体聚集在轴突远端,这样神经元的骨架遭到破坏。长时间或大剂量暴露UCB时星形胶质细胞对谷氨酸盐的摄取发生障碍,同时神经元代谢障碍导致大量的谷氨酸盐堆积作用于兴奋性氨基酸受体(NMDA)通过线粒体途径导致细胞凋亡,神经元的易损性还表现在线粒体酶活性、UCB的氧化能力和MRP1表达水平明显低于星形胶质细胞,所以神经元更易受损,发育中的神经元更易损伤。UCB同样也可以作用于星形胶质细胞和小胶质细胞,产生前炎因子(TNFa、IL-1β),特别是在有其他应激的情况下如感染(LPS增加),缺氧缺血等,共同作用于神经元而发生损伤效应。有些研究认为星形胶质细胞和小胶质细胞对UCB有多向不同作用,既有有利的一面,也有有害的一面。

同样UCB对少突胶质细胞和前体少突胶质细胞具有损害作用,使得髓鞘发育障碍。

在早产儿由于红细胞半衰期很短,肝脏酶学系统发育更不成熟及肠肝循环增加等因素使得有更多胆红素产生,但是早产儿往往白蛋白水平很低,易发生酸中毒,非结合胆红素与白蛋白的亲和力与发育成熟度密切相关。因此在同样水平的血清总胆红素,在早产儿游离胆红素浓度更高或在较低的总胆红素水平下仍然有较高的游离胆红素浓度。此外,发育中血脑屏障和神经元对游离胆红素的摄取和排除的能力明显不及足月儿,这主要取决于几种转运蛋白在发育中的表达即有机阴离子转运蛋白(organ anion transport protein, OATP)、多重耐药 P-糖蛋白(multi-drug resistance P-glycoproteins,MDR) 和 多 重 耐 药 相 关 蛋 白 (multidrug resistance-associatedproteins,MRP),由于发育的差异导致神经元处理胆红素能力的差异,因此早产儿在低水平的游离胆红素水平时仍会有有大量的游离胆红素在脑内蓄积进而发生胆红素脑病。

总之,胆红素的神经毒性对CNS作用取决于神经系统的发育成熟度与过度的游离胆红素的长时间的暴露。极高的胆红素水平的短时间的暴露和相对较高长时间的暴露可能对神经元的损害结局不同。目前,关于胆红素神经毒性的发育窗和暴露时间窗的研究甚少。


三、临床表现

(一)足月与近足月儿ABE的临床表现

发生于足月儿和近足月儿的ABE往往都有明显的高胆红素血症病史,而且病因往往是很清楚的,特别是对快速进展的高胆红素血症患儿发生没有接受有效的治疗,发生ABE危险更高。因此,对危重高胆红素血症患儿的治疗应是密切监测,分秒必争。

ABE早期:常常无特异的表现,主要表现为反应低下:哺乳减少、嗜睡或兴奋、哭声弱、活动减少及肌张力降低;进入进展期表现为:拒乳、嗜睡或反应迟钝、高调哭声、伸肌张力开始增高或肌张力降低;病情若没有有效控制 进展到极期:昏迷、反复呼吸暂停或惊厥、颈及躯干伸肌张力增高后屈甚至角弓反张,由于持续伸肌张力增高,肌肉收缩强直及脑干功能受累而表现发热,有时常被误认为感染所致。部分病人死于此期,而存活者进入CBE期。各期之间转变没有精确的时间窗。进展期常被认为是可逆期,主要原因在于部分病人临床上不在进展恶化,临床随访发育正常。有学者效仿Apgar评分对胆红素的神经毒性表现使用BIND评分(表-)。对于早产儿,特别是早期早产儿的胆红素的神经毒性的临床表现BIND评分并不适用。

(二)早产儿胆红素脑病临床表现

在早产儿的胆红素脑病发生中也体现了成熟依赖性的特点,胎龄越小的早产儿发生损害的机会越大,临床表现越不典型,甚至没有相关的临床表现。晚期早产儿的胆红素脑病的发生临床表现与足月儿相近,然而小胎龄的早产儿很难在新生儿期从临床表现获得ABE的诊断,由于神经系统发育不成熟,ABE的临床表现往往是很细微的,常常被其他异常状态掩盖,但是严重的ABE仍然会有明显的临床表现:严重的呼吸暂停、颈后仰、伸肌张力增强甚至发生频繁惊厥及角弓反张。研究表明早产儿暂时胆红素脑病(暂时ABR(auditory brainstem response)异常)发生呼吸暂停明显多于无ABR异常的早产儿,呼吸暂停可能是黄疸早产儿胆红素神经毒性的比较重要的临床表现。很大一部分的早产儿胆红素脑病诊断常在随访中获得,实际上是在慢性胆红素脑病时期。患儿常表现:生长发育延迟、锥体外系受累的肌张力障碍、听觉发育异常(听力尚失或辨音障碍)。

(三)CBE临床表现

CBE的临床表现主要表现为CNS受累核团的功能异常和发育障碍。脑干神经核团受累表现:听神经功能障碍:听觉失调、高频失听及落日征;锥体外系和小脑核团受累:手足徐动、肌张力障碍,共济失调、构音障碍等,通常强直性痉挛不是CBE 的表现,但有时合并有其他脑损伤时可以出现;牙釉质发育不良,语言发育延迟,少数可能发生癫痫和严重的认知异常,部分患儿表现睡眠障碍、明显的生长发育延迟。值得说明,上述的临床表现可能不同时出现,同时也有程度之分,通常对于早产儿听神经功能异常可能更常见,出现的表现也较早,而锥体外系表现通常较晚,所以早产儿的胆红素脑病早期诊断很难,对高危而的随访就显得尤为重要。


四、胆红素脑病的实验室与神经功能评价

(一)血清总胆红素水平(TSB)

国内外均以小时TSB水平为基础制定新生儿高胆红素血症的治疗和干预方案,旨在降低严重高胆红素血症暴露,从而降低胆红素脑病。干预水平的TSB不是诊断胆红素脑病的阈值,是否发生取决于进入CNS的游离胆红素水平。以往TSB≧20mg/dL 作为换血标准,现被证明TSB在20-25mg/dL,若没有特定的病因和高危因素,很少有发生ABE的危险。Newman报道140例TSB≧25mg/dL高胆红素血症足月新生儿的预后研究结果:TSB25.0-29.9mg/dL130例,≧30mg/dL10例;TSB峰值时间:<3d12 例,-5d86例,-7d29例,≧7d13例,136例接受了光疗,只有5例接受换血治疗,15例直接抗人气蛋白试验阳性,4例G6PD缺陷,132例随访2年,无1例胆红素脑病发生。与对照组比较,除15例直接抗人气蛋白试验阳性者认知功能评分较低外,神经系统和行为异常的发生率无明显差异。93例病理证实的核黄疸的新生儿中,胎龄25-28周55例,29-32周32例,33-36周4例,37-40周2例,最高平均胆红素水平分别为8.4mg/dL, 9.4mg/dL, 12.4mg/dL, 13.9mg/dL。由此可见,单纯TSB只是作为干预治疗的指标之一,不能作为胆红素脑病的必须依据。换句话说,严重高胆红素血症是胆红素脑病发生的必要条件,但绝不是充分必要条件。

(二)总胆红素与血清白蛋白比值(B/A)

临床上常用B/A估测Bf,其异常增高被作为发生胆红素脑病的危险因素和高胆红素血症干预指标之一。我们对36例严重高胆红素血症新生儿苍白球MRI分析表明,20例苍白球高信号者B/A(摩尔比)为1.08±0.18,无改变者16例为0.77±0.16,两者差异有显著意义(p=0.000),Govaert报道4例早产儿胆红素脑病中2例MRI 苍白球高信号的超低出生体重儿最高TSB为158umol/L(4d)和206umol/L(8d),而B/A分别为0.62和0.75(正常约为0.33+0.08)。假设白蛋白胆红素解离常数在一定pH范围内不变,白蛋白浓度为2g/dL,TSB15mg/dL,与白蛋白4g/dL,TSB30mg/dL, 两者B/A相等,发生胆红素风险相当。可见,B/A考虑了白蛋白作用对胆红素脑病的风险预测较TSB可能要好。

(三)Bf水平与胆红素脑病发生

由于高胆红素血症治疗的历史与检测方法的原因,目前为止血清Bf分析仍然没有被广泛应用与临床。但是有限研究充分证明,Bf水平与胆红素相关的足月新生儿听性脑干反应(Auditorybrainstemresponse,ABR)变化高度相关,而TSB和B/A 不能区分黄疸新生儿有无明显的ABR变化。对早产儿的研究同样也证明Bf在胆红素神经毒性导致听神经功能变化方面具有高度的敏感性和特异性。

(四)BAEP(Brainstem auditory evoked potential)

BAEP是评价胆红素神经毒性最敏感的方法,也是胆红素脑病必须检查的项目。胆红素导致神经功能障碍无论是发生在早产儿还是足月新生儿,BAEP都会有明显改变。BAEP的主要表现是Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ波的潜伏期延长,波幅降低,特别是Ⅲ和Ⅴ波, Ⅲ波起源于耳蜗核,Ⅴ波来自间脑的外侧丘系;Ⅰ-Ⅲ波间期延长可能是最早的改变,有时认为Ⅰ-Ⅴ间期可能更准确。BAEP的变化与异常的出现与胆红素神经毒性的严重程度密切相关,晚期的持续性的BAEP的异常常提示预后不良。可逆性的变化通常发生在胆红素明显降低后,BAEP逐渐恢复正常;反之,持续的BAEP异常与黄疸消失无关,常提示发生CBE风险增加。

胆红素的神经毒性并不是BAEP改变的唯一原因。脑发育的成熟度与BAEP密切相关。临床上耳声发射的听力筛查(Otoascouticemissions,OAEs)不能代替BAEP。

(五)胆红素脑病的MRI改变

严重的高胆红素血症时MRI-T1WI苍白球常表现为对称性高信号,在ABE患儿更明显,有时ABE患儿除苍白球高信号外,底丘核和海马也有高信号表现。ABE 患儿的T1WI高信号边界清楚,严重ABE(进入极期)转为CBE后T2WI苍白球表现为对称性高信号,这种信号转变具有很高的特异性和诊断价值。通常ABE时MRI-DWI 没有异常表现,这也说明胆红素脑病的病理机制不同于急性血氧缺血性脑病。MRI 的检查对于早产儿胆红素脑病的诊断可能有重要意义。通常认为T2WI信号改变是CBE标志,但是何时出现目前尚无定论(见照片-1,2)。


五、临床诊断与治疗结局

目前新生儿期胆红素脑病的诊断仍以临床表现为依据。但对早期早产儿的新生儿期胆红素脑病诊断非常困难。诊断ABE依据应参考如下表现:

⑴高胆红素血症的暴露+胆红素脑病的高危因素(缺氧缺血、感染、低体温、酸中毒、低蛋白血症、早产、溶血病等);

⑵临床表现;

⑶脑干听觉诱发电位异常;

⑷MRI动态改变。

ABE的治疗原则当然是预防为先(见新生儿高胆红素血症的治疗),对无临床表现的高胆红素血症患儿应动态监测胆红素水平,积极甄别有无高危因素,出院前最好做胆红素水平评估,对有脑病表现应当作为神经系统急症,分秒必争。最大程度减少高水平的胆红素暴露,缩短暴露时间,积极处理高危因素:使游离胆红素增加的因素,破坏血脑屏障功能的因素,使脑血流增加因素)。

目前,国内外对于胎龄大于35周以上的新生儿高胆红素血症处理已经有了很好的证据为基础的临床指南,但是对于小于35周的早产儿高胆红素血症的治疗仍然缺少充分的临床证据的指南,主要还是根据有限的临床研究推测和专家的建议。在早产儿的胆红素脑病的防治中更要注意高危因素的处理。对中早期早产儿高胆红素血症的处理可参考图-3,4。有下列情况应降低处理的阈值:胎龄降低、白蛋白<2.5g/L、STB 快速升高提示溶血;状态不稳定:pH<7.15、血培养(+)、呼吸暂停或心动过缓需心肺复苏(24 小时前)、低血压(24 小时前)、需要呼吸支持等。

研究表明并非所有早期ABE患儿都一定进入极期,若可逆期患儿不进展到极期通常预后较好,因此我们对所有ABE患儿的治疗都应该是积极的,只有这样才能最大程度避免伤残的发生。对于早产儿除了严格检测胆红素水平,更应注意危险因素的处理,动态进行BAEP的监测。出院后应坚持随访,特别是BAEP的监测(生后 1m,3m,5m)、,对BAEP异常或有慢性CBE表现的应进行MRI检查。对发现持续性听神经功能异常的应早期干预,减少语言认知发育障碍的发生。


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