关于肿瘤免疫治疗进展，你想了解的都在这里

肿瘤免疫治疗已经成为继手术治疗、放射治疗和化疗药物治疗之后的第四大肿瘤治疗疗法，也是目前最热门的肿瘤治疗手段。免疫治疗完全颠覆了人们以往对于肿瘤治疗的观念，从原先的依靠外界方式杀死肿瘤，到依靠自身免疫系统杀死肿瘤。

目前肿瘤免疫治疗主要包括免疫疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等，其中免疫检查点抑制剂治疗以其显著的临床疗效而备受瞩目，因此今天小编对免疫检查点抑制剂治疗作一汇总，详细介绍下CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂在临床研究中的进展。

肿瘤免疫治疗的类型有哪些

肿瘤免疫治疗可以分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。主动免疫治疗主要包括治疗性肿瘤疫苗，被动免疫治疗包括抗体药物治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等。

什么是免疫检查点

免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用，这也使其成为对抗肿瘤的新武器。

CTLA-4受体及其抑制剂

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4( cytotoxic T-lymphocyte- associated protein 4,CTLA-4 /CD152) , 主要表达在活化的T细胞或自然杀伤(NK)细胞中，是T细胞上经活化诱导的同源二聚体糖蛋白受体，可以与抗原呈递细胞表面的B7-1( CD80) /B7-2( CD86)配体发生相互作用。当与CD80 /CD86结合后, CTLA-4 可以负向调节T细胞的活化，导致T细胞应答的下调。因此，阻断 CTLA-4 可以重新激活T细胞的免疫反应起到抗肿瘤的作用。目前主要的CTLA-4抑制剂有Ipilimumab（伊匹单抗）、Tremelimumab等，其中Ipilimumab是最早获得FDA批准并用于临床的免疫检查点抑制剂。

lpilimumab   

Ipilimumab是一种能够有效阻滞CTLA-4与其配体结合的完全人源化的 IgG1单克隆抗体。早期的临床试验表明 Ipilimumab 对晚期癌症患者具有较好的耐受性和疗效。在一项I期临床试验中，14例转移性黑色素瘤患者联合使用Ipilimumab( 给药剂量3 mg/kg,3周1次)和糖蛋白100 (gp100) 肽类疫苗, 其中3例有效 (包括2例完全缓解)，6例出现了3-4级免疫相关的不良反应 ( immune-related adverse events, irAEs)。这些不良反应包括皮炎、小肠结肠炎、肝炎和垂体炎等。根据 III 期随机对照试验中获得的生存结果，美国FDA最终于 2011 年批准Ipilimumab用于治疗转移性黑色素瘤。使用 CTLA-4 抑制剂的患者约 10%出现3-4级的腹泻/结肠炎，而使用PD-1抑制剂的患者出现上述不良反应的发生率较低，仅1% ~ 2%。

Tremelimumab   

Tremelimumab 是一种阻滞CTLA-4与配体结合的人IgG2单克隆抗体。早期临床试验结果显示Tremelimumab单药治疗的有效率为2% ~17%，常见的不良反应有皮肤红疹、腹泻和内分泌异常。在一项对比晚期黑色素瘤患者接受 Tremelimumab 与化疗疗效差异的III期临床试验中, 研究发现两组的客观缓解率 (objective response rate,ORR) 或OS无明显差异 (10. 7% vs 9. 8% ,12. 6 vs 10. 7个月)，但是Tremelimumab 组的缓解持续时间较长(35. 8 vs 13. 7个月)。由于与 Ipilimumab 相比，Tremelimumab的疗效并未十分显著，故目前尚未获得美国FDA 批准用于临床。

PD-1受体及其抑制剂

程序性死亡受体-1 ( programmed cell death protein-1,PD-1 /CD279) 是一种单体糖蛋白,在T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞中都有表达，但主要在肿瘤组织中表达。与其相结合的配体有PD-L1和PD-L2,而研究显示PD-1只有与PD-L1结合才会对T细胞产生明显的抑制效应。目前，PD-1抑制剂主要有Nivolumab（纳武单抗）、Pembrolizumab（派姆单抗）、Pidilizumab( CT-011) 等，其中 Nivolumab 以其在多种类型肿瘤中显著的临床疗效而成为继Ipilimumab后最受瞩目的免疫检查点抑制剂。

Nivolumab   

Nivolumab是一种完全人源化的IgG4单克隆抗体。在一项 III 期临床试验 ( CheckMate 037)中，405例之前接受过Ipilimumab 和/或BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者按 2∶1 随机分成两组，分别接受Nivolumab (272例)和化疗药物 (133例)治疗。两组的ORR分别为31. 7%、10. 6%。与化疗组相比，Nivolumab组中患者出现 3-4 级与药物相关的不良反应的发生率较低（9% vs 31%），其常见的不良反应有疲劳、瘙痒和腹泻。

Pembrolizumab   

Pembrolizumab( MK-3475或Lambrolizumab) 是一种抑制PD-1的人源化 IgG-4k单克隆抗体。基于I期临床试验以及随后扩大队列的临床研究结果，美国FDA于2014年批准 Pembrolizumab 用于治疗晚期黑色素瘤。在晚期非小细胞肺癌的临床试验KEYNOTE-001中，495例患者接受 Pembrolizumab 治疗，所有患者的ORR为18%，中位缓解持续时间、中位PFS、中位OS分别为 12. 5、3. 7、12. 0 个月。该研究还发现在肿瘤细胞PD-L1表达50%以上的患者中,ORR达41%。

PD-L1受体及其抑制剂

PD-L1 在许多肿瘤中都存在高表达，包括肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞。通过与活化T细胞上表达的受体 PD-1和 B7-1 的相互作用，PD-L1可以传递抑制信号导致 T 细胞的失活或者无功能性。虽然目前对 PD-L1 的临床研究还处于初期，但其对晚期癌症广泛的治疗作用和较低的毒性已有所展露，相关的临床证据将从今后的II/III 期临床试验中得到更好的显现。

新型免疫检查点治疗靶点

LAG3   

淋巴细胞活化基因 3( Lymphocyte activation gene 3,LAG-3 /CD223) 是一种在活化的T 细胞、NK 细胞、B细胞和浆细胞样树突细胞中表达的免疫检查点分子。目前 LAG-3 唯一已知的配体为II类MHC。早期的研究发现在 CD4 T调节细胞中，LAG-3会出现选择性上调。LAG-3 在体外可以影响 T 调节细胞的功能，最新的研究也表明LAG-3抑制剂 (或者基因敲除) 会影响T细胞的功能。此外，在慢性感染模型中存在 LAG-3 和 PD-1 的共表达，另外在卵巢癌和黑色素瘤患者中也发现大量抗原特异性CD8 T细胞共表达LAG-3和PD-1。

TIM-3   

T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3( T cell immunoglobulin and mucin-3,TIM-3) 是一种表达在人活化的T细胞、NK细胞和单核细胞中的一种免疫检查点分子。有证据支持 Tim-3 作为下调效应Th1 /Tc1细胞反应的抑制分子。其通过与配体Galectin-9 结合诱导Th1细胞凋亡。人TIM-3抑制剂目前尚未进入临床，但已处于研发阶段。

目前除 CTLA-4、PD-1、PD-L1 外，新的免疫检查点如 LAG3、TIM-3、VISTA、A2aR、CD160 等的研究也在不断的进行中。而在临床上，当前免疫检查点抑制剂遇到的主要困境是总体缓解率相对较低，因此寻找有意义的指示疗效的生物标志物显得尤为重要。