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大约在300多年前，人类对重症肌无力(MG)几乎一无所知，直至1672年Willis最早描述了MG患者的临床表现；1895年Jolly提出“重症肌无力(myasthenia gravis)”一词的命名；又历经100多年的探索历程，最终发现神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR)受损的自身免疫发病机制，并推进了MG治疗的进步。正如现代神经病学奠基人Charcot所说：“疾病是非常古老的，它本身从不曾改变，惟一改变的是我们，以及我们对于将未知转化为已知所作出的努力。”MG的认识与发展史正是对这一说法最好的诠释。 一、虽雾里看花，却初窥端倪——340年前Willis首次描述“假性麻痹”追溯MG的历史，不能不提到Thomas Willis的名字。Willis出生于英国威尔特郡，1642年作为艺术硕士毕业于牛津大学，他精通拉丁语，为他之后的医学著作奠定了基础。后来他转攻医学，在1646年取得医学学士学位并获得行医执照。由于他接受强调临床实践的非传统医学教育，造就了一代学识广博的大师。
Willis在1672年最早描述了MG患者的表现和典型症状，即延髓肌与躯干肌无力以及晨轻暮重现象，并称之为“假性麻痹”。他认为是由某种“精力”缺乏、虚弱或阻塞引起疾病，他相信血液中有一种“爆发性介体”(explosive copula)的物质，该物质在血液中含量的波动能够引起“假性麻痹”的肌无力变化。 二、凭临床观察，却拨云见日——探寻从MG的临床特点开始自Willis(1672)首次描述MG之后，时光流转了大约200年，这期间人们似乎把这一疾病淡忘而未再提及。19世纪法国和德国关于肌肉疾病及神经-肌肉疾病研究的蓬勃发展，一批风云人物吸引全世界的目光，诸如法国的Duchenne(1806--1875)和Aran(1817-1861)是这一领域研究的先锋人物，之后又有一批杰出的法国医生如Charcot(1825-1893)、Marie(1853-1940)和Dejerine(1849-1917)等加入，他们描述了肌萎缩和运动神经元疾病的类型。在Charcot时期巴黎曾是世界神经病学与神经病理学的研究中心，但在他们的论著中并未提及MG这一疾病。与此同时，德国的神经病理学研究成就斐然，如柏林的Romberg和Westphal，海德堡的Friedreich(1825-1882)，他们开创了一个学术上百家争鸣的时代。 1877年英国医生Samuel Wilks爵士首次报道了第1篇英文的MG报道“脑炎、癔病以及延髓性麻痹——1例脑-脊髓中枢功能缺失的例证”，文中他将1例女性患儿诊断为“延髓性麻痹，致命，未发现疾病”，病程中肌无力症状呈波动性，最终死亡。Wilks在尸检中详细检查了延髓，描述“肉眼看来非常正常，显微镜下观察无显著变化”。虽然Wilks并非神经病理学家，但这很可能是1例MG患者。他大胆地提出这可能是一种新的疾病，让人们去思索与探索。 这一时期还要提到Wilhem Erb，他是海德堡Friedreich的学生与继任者，他建立了德国的现代神经病学，创立了神经病学课程，讲授神经病学特有症状及神经系统检查方法，是首先在神经系统体检中应用叩诊锤的人，最先使用腱反射(tendon reflex)这一术语。Erb最早将电生理诊断应用于神经疾病诊治，提出肌营养不良是一类原发性肌肉变性以及进行性肌萎缩(dystrophia muscularis progressive)这一术语。1879年Erb在一篇MG的论文中描述了3个病例，他描述了一种特殊类型延髓性麻痹，以及双侧上睑下垂、复视、吞咽困难、面瘫和颈肌无力等，指出有些病例可能有暂时缓解的特点。 在Erb首次对MG作了较完整的描述后又出现一批MG的病例报告，这些病例大多进行了尸检，发现延髓并无神经元丢失。曼彻斯特皇家医院教授Dreschfeld(1893)发表“脑灰质炎未见解剖学病变一例”，描述1例36岁女性患者，包括延髓的全面显微镜检查未见神经元丢失。此外，1892年美国俄亥俄州辛辛那提的Hoppe也描述了1个病例具有独特的病征，包括无肌萎缩，特定的肌肉受累，肌无力在一日内波动变化及可能的缓解倾向，肌肉对电刺激反应并非失神经性，不存在神经元丢失。波兰华沙的医生Goldflam(1852-1932)将当时对MG的描述与认识作了总结。Goldflam对肌无力描述症状细节，分析病情变化、严重性及预后，提出与延髓性麻痹和癔病鉴别。他指出MG患者吞咽反射正常，无肌萎缩和肌纤颤，括约肌功能正常，反射正常但重复刺激后出现疲劳。Goldflam的这篇论文被认为“是MG认识史上最重要的论述”。MG曾被命名为Erb-Goldflam症状综合征(Erb-Goldflam symptom-complex)，因Erb对该病首先作了完整的阐述，Goldflam对该病作过全面描述。电生理是MG重要的检查方法之一。1895年Jolly在对MG进行电刺激疗法时观察到肌肉的反应性进行性减低，休息后可恢复，这一现象后来演变为重复神经电刺激(RNS)检查。Ekstedt和Stalberg在1973年推出了单纤维肌电图(SFEMG)，是一种检测神经肌肉传导缺陷的敏感方法。 三、开正式命名，启临床分类——形象地、准确地表述重 症肌无力Myasthenia一词是1895年由德国医师Friedrieh Jolly(1844-1904)在柏林学会的一次会议中以“重症肌无力假性麻痹(myathenis gravis pseudo—paralytia)”为题描述了2个病例时提出。myasthenia是源于希腊语中肌肉与无力的合成词，gravis是拉丁语沉重、严重之意。他描述了2例分别为14、15岁的男孩，在其中一例发现，如果刺激一组肌肉直至疲劳殆尽，未受刺激的肌肉也会出现明显的无力。这一现象在1938年Mary Walker曾作过详细的观察和描述，被称为Mary Walker效应。 美国学者Osserman于1958年首次提出MG的临床分型，并于1971年由他本人进行修订，即改良的Osserman分型。Osserman将成年人的重症肌无力分为5型，包括I：眼肌型；IIA：轻度全身型；IIB：中度全身型；Ill：急性重症型；IV：迟发重症型；V：肌萎缩型。半个多世纪以来Osserman分型已成为MG的国际分型标准，在临床上得到广泛采用，对MG的研究、治疗、预后判定都有重要意义。随着对MG认识的深入，人们也逐渐发现Ossernmn分型有不足之处，美国重症肌无力协会(MGFA)在2000年推出基于定量测试的临床分型(MGFA clinical classification)与定量评分(Quantitative MG score，QMG)。 四、循胸腺病理，竟追本溯源——临床病理研究的里程碑与胸腺切除术的奇效时至20世纪，MG的病例报告已经多得不胜枚举。1901年6月在德国巴伐利亚的巴登巴登举行的年度会议上，Laquer描述了1例致命性55岁女性MG病例，Weigert发现1个位于前纵隔的5cm×5cm×3cm恶性淋巴瘤，在三角肌和膈肌的肌纤维之间有淋巴细胞浸润，中枢神经系统与其他大部分器官病理学检查均正常。这不同寻常的伴发胸腺淋巴瘤的病例开始将人们的注意力集中在MG与胸腺的联系上。伦敦的神经内外科国家医院(NHNN)的Edward Buzzard于1905年发现MG患者肌肉纤维中淋巴细胞聚集(又称淋巴溢)，淋巴溢在早期病例组织学检查中也很明显。Bell于1917年认为，半数以上的MG病例中胸腺存在异常。Holmes于1923年报告了8例尸检的病例，6例胸腺增生或肿瘤。Norris于1936年对大量的尸检病历进行分析，得出了MG患者普遍存在胸腺增生的结论。 第1例MG患者的胸腺切除术是1911年在瑞士苏黎世由Sauerbruch进行的，患者是20岁同时患有严重甲状腺功能亢进和全身型MG的女性，病理报告胸腺增生，术后MG与甲状腺毒症的症状均改善。美国巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学的心脏外科手术的先驱者Alfred Blalock也涉足这一领域，他治疗1例19岁的全身型MG女孩，在4年间经历了多次复发与缓解，病情逐渐加重，放疗后无明显好转。Blalock选择在缓解期进行胸腺切除术，术前与术后给予新斯的明治疗，肌无力症状消失，直至21年后仍未复发。Blalock在1944年报道20例患者手术成功，其中仅2例患有胸腺瘤。Geoffery Keynes(1887-1982)自1942年起在伦敦的New End医院和NHNN曾为281例MG患者做了胸腺切除术。另一手术中心是美国罗切斯特的Mayo医院，Eaton与Clagett两位医生曾做了72例胸腺手术。这2个治疗中心的病例资料为确定胸腺病变与MG发病的相关性研究提供了重要的证据，提出胸腺可能是诱发MG异常免疫应答起始部位的观点。 五、用毒扁豆碱，创治疗奇迹——“St Alfege奇迹”暗隐发病机制之谜Mary Walker1934年在Lancet上报道了1例MG患者的治疗，认为毒扁豆碱对MG效应是明显的，尽管作用短暂，但它能够改善吞咽功能，并在呼吸危象时让患者挺过难关。这就是“St Allege奇迹”，这一奇迹的发现者是Walker医生，她当时还是伦敦St Alfege医院的一位住院医师。1934年12月她又在皇家医学会的会议上报告了用刚人工合成的新型胆碱酯酶抑制剂新斯的明治疗1例40岁MG女患者的疗效。她的发现不仅是对MG治疗的贡献，并且提出MG发病部位可能是运动终板，是“神经-肌肉接头中毒”。 六、现自身抗体，显庐山面目——MG自身免疫机制的确立在1959-1950年，Simpson与Nastuck通过多年的观察和研究各自独立地提出MG的自身免疫性疾病学说。Patrick和Lindstorm于1973年证明，使用纯化的肌源性抗AChR免疫兔子可以出现类似MG样症状，即实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)。确立了骨骼肌突触后膜上的AChR是自身抗体攻击的靶点，至此，对MG发病机制的认识达到了一个全新的高度，经过100余年的探索，人类终于拨开重重迷雾，初步看清MG的庐山真面目。2001年，牛津大学神经免疫学教授Angela Carmen Vincent发现70％的AChR抗体阴性的MG患者存在另一种自身抗体——抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)抗体，是对MG发病机制和诊断的又一巨大贡献。 七、探治疗策略，穷无尽求索——不断探寻与完善MG的治疗方法1. 在发现与认识MG的早期，人们曾寻找和尝试各种疗法：Erb是电刺激疗法的先驱者，1879年他报告了3例患者，2例在电刺激方法治疗后病情好转。1901年柏林的Oppenheim和苏格兰医师Bramwell等认为，应避免应用电刺激方法治疗，而代之以卧床休息，减少言语，避免肌肉疲劳、过度兴奋及寒冷，尤其在进餐时。钾、碘、铁剂、汞、士的宁、三氧化二砷等都曾被作为MG患者的处方，但大多无明显疗效。美国亚利桑那州图森市的Edgworth医生本人是一位MG患者，她注意到为了改善月经期症状，服用麻黄碱能够改善肌无力。1930年她给Journal of the American MedicalAssociation写了一封信，之后一段时间麻黄碱曾普遍被作为MG的处方。 2. 在20世纪40年代对新斯的明的狂热变得势不可挡：当时肌内注射新斯的明治疗肌无力危象的24h剂量高达336mg，但其作用持续时间短暂，可能产生耐受性和胆碱能副作用。后来开发应用的长效烷基磷酸类药物作用持续时间可达数周，但被证明毒性过强而被淘汰。1945年瑞士的Goffmann-La Roche实验室Urban与Schnider首次合成了溴吡斯的明，1952及1953年欧洲若干临床报告及1954年美国的4项报告证明，以大于新斯的明4倍的剂量，溴吡斯的明较新斯的明作用稍弱，持续时间无明显延长，但反应更平稳、毒性更弱，MG患者可以更好地耐受。 3. 糖皮质激素的应用：1943年从垂体前叶分离出促肾上腺皮质激素(ACTH)，纽约医院Torda及Wolff在1949年首次应用ACTH治疗15例MG患者，5d剂量为500 mg。最初患者病情加重，其中1例患者死亡，但数日后其余患者中10例出现持续数周的部分缓解。纽约Troy医院的Freydberg医生本人是MG患者，1960年他描述亲身体会，10年内病情恶化中有9次采用ACTH治疗，均取得良好疗效，另外5例接受ACTH治疗的MG患者中4例“确信病情得到改善”。宾夕法尼亚州费城Jefferson医学院的Schlezinger于1952年描述3例MG患者通过ACTH治疗得到改善，开始病情曾出现恶化，但不久便显示“确定的改善”。Osserman于1958年在关于MG的专著中称“ACTH对MG治疗过于危险”，但Osserman和Grob于1965年分别证实对住院治疗病情严重的MG患者使用短时ACTH冲击有可喜效果。1971年丹麦Arhus的Mogens Kjaer报告从1965年开始应用人工合成的糖皮质激素泼尼松治疗MG的经验，泼尼松45mg/d口服，7d为1个疗程，反复进行疗程治疗，并以5mg的日剂量(或周剂量)逐渐减量，在7例50-74岁患者中6例出现完全或几乎完全缓解的疗效，仅有罕见病例开始时出现恶化现象。美国国家卫生研究院(NIH)的Warmohs和Engel给予5例MG患者隔日长期应用单次剂量泼尼松100mg，报告1例MG患者完全缓解持续了17个月。华盛顿医院中心的Jenkins曾报道MG患者受益于泼尼松治疗，其中9例MG患者未停用抗胆碱酯酶药，2例在泼尼松治疗早期出现肌力下降，所有的患者，无论每日或隔日服用泼尼松均获得某种程度改善，其中5例患者完全缓解或部分缓解1-2年。从那时开始出现许多更大规模的MG治疗试验，评价了长期大剂量口服泼尼松治疗MG的益处与风险。 4. 免疫抑制剂的应用：Strauss等于1960年证明MG患者血清存在肌肉的抗体，苏格兰爱丁堡的Simpson提出MG可能是自身免疫性疾病假说，以及1960年英国伦敦的Miller对胸腺功能的发现，均为免疫抑制剂的试验应用提供了理论依据。免疫抑制剂因其细胞毒作用最初用于治疗淋巴瘤及白血病，后来发现具有抑制淋巴细胞及抑制器官移植后排异反应的作用。纽约Columbia-Presbyterian医疗中心有4例MG患者接受6-巯基嘌呤治疗，其中1例在5mg/kg的治疗剂量下出现了灾难性骨髓抑制，因肌无力危象导致死亡。如此有影响的医学中心发生这类悲剧性事件，对美国的免疫抑制疗法发展产生了持续多年的不利影响。然而，欧洲的免疫抑制剂研究较为乐观。1967年在比利时以硫唑嘌呤100g/d剂量试用于5例MG患者，经数周潜伏期后出现不同程度的症状改善。大规模的免疫抑制剂治疗试验开始于1963年的Wurzberg，Mertens等于1969年报道了38例MG患者，其中多数以6-巯基嘌呤(50-75mg/d)或硫唑嘌呤(100mg/d)治疗，但同时也接受每周1次甲氨蝶呤50-100mg静脉注射、放线菌素C 200mg/d和(或)类固醇治疗等。38例MG患者中32例在数周至数月内取得良好疗效，最长持续4年之久。1978年德国7个诊所的110例MG患者应用硫唑嘌呤150-200mg/d治疗取得疗效。1976年英国Matell等报道，在1组26例MG患者应用硫唑嘌呤治疗和随访最长达7年的研究中，以2-4mg/kg剂量需6-12周见效，在6-15个月达到顶峰，80％患者效果良好。另一种抗肿瘤药环磷酰胺也被用于MG的治疗。捷克布拉格Chades大学Nouza与Smat用环磷酰胺200mg静脉注射，20-30d为1个疗程，给予2例伴发胸腺瘤的MG患者3个疗程的治疗，其中1例患者胸腺瘤为侵袭性，他们报道患者机体功能得到明显改善。 5. 免疫抑制性生物制剂的应用：环孢素(ciclosporin)是一类由11个氨基酸分子组成的小型环状肽，作用为抑制T淋巴细胞产生细胞因子。第1例器官移植的临床试验是在1978年，1983年美国批准将其用于抗器官移植排异反应。法国的Goulon等报告，应用环孢素2-10mg/kg治疗9例严重的MG患者8-12个月，在4个月内出现确定的临床疗效，同时也强调环孢素的肾毒性。挪威奥斯陆的Nybert- Hansen和Gjerstad(1986)报告一项从1984年开始进行的环孢素治疗MG的开放性试验，以5-10mg/kg治疗6例MG患者，5例症状改善，且副作用可以耐受。最近麦考酚酸酯被用于MG的治疗。霉酚酸最早被发现有抗肿瘤作用，1980年被发现可抑制T淋巴细胞及B淋巴细胞增殖反应。1990年研制的麦考酚酸酯增加口服生物利用度，1992年首次试验用于人类肾移植，证明其毒性很小。1998年报告第1例应用麦考酚酸酯成功治疗严重的难治性MG，且在2001年的两组开放标签试验中治疗MG患者有效。 6. 血浆置换疗法的应用：1960年瑞士的Stricker等报告了8例严重的MG患者，同时患有肾衰竭，在血液透析法治疗后，其中5例获得持续2-3周明显的病情改善。他们认为，血液透析法能够移除一类具有神经肌肉阻滞作用的小分子物质。1970-1977年该项技术的始创者，外科医生Franksson和Bergstrom与瑞典斯德哥尔摩的神经病学家Matell及von Reis合作对30例MG患者行导管淋巴引流术2周后，其中29例的肌无力症状出现短暂而迅速的改善，他们发现这一疗法对MG危象有治疗价值。美国加州的Lindstrom和Lennon等于1976年报道，在87％的MG患者血清中发现抗乙酰胆碱受体抗体。血浆置换法治疗MG的先驱者是旧金山儿童医院的Peter Dau，他在1977年发表了5例MG患者血浆置换的良好疗效。Dau在血浆置换治疗中加入硫唑嘌呤，因为血浆置换的作用是短暂的，他主张应用硫唑嘌呤治疗MG，维持病情稳定。 7. 大剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG)：从1970年开始，纽约Sinai医疗中心的Genkins将对57例MG患者周期性肌内注射10ml丙种球蛋白“作为一种有效而无毒的佐剂”，在若干病例中持续8年之久。1980年IVIG用于原发性免疫缺陷病的治疗，1981年用于治疗特发性血小板减少症。Gajdos等1984年首次报告IVIG改善MG患者症状。纽约Maimonides医疗中心的Arsura等报道应用IVIG治疗12例MG患者使病情迅速而短暂改善。多项研究结果显示，IVIG可一定比率地缓解病情，临床上经常将IVIG与血浆置换疗法作比较。 从20世纪初开始治疗MG的各种内科疗法不断发展，胸腺切除术也在临床普遍开展。这些疗法的有效性既说明MG是一种可治疗的疾病，使致残率与病死率明显下降；也证实其自身免疫性发病机制。相信不远的将来我们会揭开这一古老疾病的层层面纱，完成对MG科学、完整的认识与理解，实现人类征服这一疾病的夙愿。
作者：付锦 王维治（哈尔滨医科大学第二医院神经内科） |
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