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通常，我们看到一家制药巨头的业务发展到一定阶段会进入一个平台期，在这一时期，企业的体量不会发生很大的变化，并且会尝试优化自身结构，包括研发线和产品线。 同样，我们也很难看到制药巨头用于药物研发的费用出现巨大波动，而是稳定的增长，但是默沙东在2016年的研发费用却激增34亿美金。今年，通过数据统计，我们发现TOP5企业用于药物研发经费总和已经达到约50亿美元，罗氏和默沙东分列第一、第二名，此外吉利德也在研发上加大了力度，比前一年多支出了20亿美金，礼来这一年的研发可谓命途多舛，先后经历了Solanezumab 和Baricitinib的失败。 几家公司研发费用大涨的主要原因是看到了肿瘤领域的价值，特别是肿瘤免疫领域的阵地战早已经打响，高级玩家已经开始划分领地，例如PD-1抑制剂领域百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda，而其他玩家将很快被迫下桌，总之先加快进度，之后再考虑回报。 除了依靠自己的研发团队获得新的产品，收购也是一条捷径，去年两件巨额收购事件分别是辉瑞以140亿美元的价格收购Medivation，外部解释辉瑞意图通过收购行为来增强自身的肿瘤产品线，辉瑞可以通过该项收购获得前列腺癌药物Enzalutamide (恩杂鲁胺)以及乳腺癌药物Talazoparib。另一例是强生300亿现金收购瑞士生物技术公司爱可泰隆，分析称该举动是在即将到来的专利期限之前为强生购买一些有市场潜力的产品，不过外部对这两例收购的评价褒贬不一，具体结果还需要继续观察。 制药巨头2016年收入及研发费用占比统计如下。 1.罗氏 罗氏，这家总部位于瑞士的制药巨头常年盘踞研发费用前几名的位置，研发部门主要分为巴塞尔的pRED和加利福尼亚的gRED(基因泰克)。并且也通过合作的方式来完善研发线，最近与百时美施贵宝达成协议共同开发靶向于肌生成抑制蛋白的药物Adnectin，该药用以治疗假肥大型肌营养不良症，在此项合作中罗氏需要先行支付1.7亿美元费用，外加2.05亿美元的后续项目支撑费用。 目前罗氏的产品线上已经拥有几款重磅实力产品，今年3月FDA批准罗氏的单抗药物Ocrevus(Ocrelizumab)用于复发型多发性硬化症(RMS)和原发进展型多发性硬化症(PPMS)的治疗，外界评论该药物有改变多发性硬化症治疗格局的潜力，看好该药物在未来前景。去年，罗氏还推出了重磅药物PD-L1抑制剂Tecentriq。 在药物联用策略深得人心的今天，一款药物的成功可以带动多种疗法跟进，正如罗氏现阶段进行的组合药物3期临床研究，通过对比发现使用Perjeta (ER2/neu受体拮抗剂)、Herceptin(曲妥珠单抗)结合化疗的组合方案在降低死亡率和复发率的效果优于传统标准治疗早期术后乳癌患者的方案。 有评论指出该临床试验的成功将进一步强化罗氏在肿瘤领域的地位，此外罗氏的Alecensa也在与辉瑞的Xalkori在争夺ALK 肺癌前线用药地位的战斗中取得了胜利。 罗氏同样期望Emicizumab在治疗血友病方面能够取得令人骄傲的成绩，考虑到临床3期试验出现的死亡案例以及一系列副作用使外界开始质疑该药物的安全性问题。 在阿尔兹海默病治疗领域，Gantenerumab的失败在令人惋惜的同时也不断促使人们思考，我们究竟对AD了解多少。 2.默沙东 说默沙东研发负责人Roger M. Perlmutter挽救了默沙东的研发线可能有些言过其实，但他阻止了默沙东错过重磅药Keytruda，详情可参考长文讲述默沙东重磅药物PD-1单抗Keytruda的幕后故事，在肿瘤免疫领域站稳脚之后，默沙东马不停蹄的开始扩增Keytruda的适用症范围，目前有10余项基于Keytruda的临床3期研究正在进行着。 与辉瑞共同研发的糖尿病新药Ertugliflozin目前正在欧洲、美国同时接受药监局的审批，考虑到该药在临床3期良好表现，两家制药企业应该对该药有个很好的预期。 去年默沙东遭受最大的挫折就是针对轻中度阿尔兹海默病药物Verubecestat在临床3期失败，目前似乎没有一家企业能打破AD药研发的魔咒。 在收购方面，默沙东似乎不是那么热衷，之前花费9500万美元收购以色列的cCAM，意图通过收购该公司的产品线来稳固自己在免疫肿瘤领域的地位，只是临床1期试验失败了。 3.诺华 诺华在2017开年就获得了FDA的批准，Kisqali (Ribociclib，以前称为LEE011)与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌类治疗方案，用于绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性(HR /HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者，凭借其优异的临床数据，预计年销售额在25亿美元。 银屑病IL-17阻断剂的新药Cosentyx临床研究显示效果优于同类产品，包括强生的Stelara、安进Enbrel，未来能够取代Enbrel重磅药的地位值得期待。 Zykadia (Ceritinib)也在最近获得治疗ALK 非小细胞肺癌的优先审批权，以及肺癌脑转移突破性疗法认定。 而相比之下FDA专委员会对CAR-T的肯定态度应该是诺华今年最值得骄傲的事情，诺华作为CAR-T的先驱，其产品CTL019应该也会顺利的成为重磅药物。 心血管领域在Entresto专利到期后就不再是诺华的专长了，Entresto的销量一直不佳，Serelaxin的临床失败，以及该领域已经存在的竞争者安进，再生元，赛诺菲，都在挑战着诺华在心血管领域的实力。 可能是考虑到心血管领域巨大的市场，诺华始终没有放弃该领域，2016年以16.5亿美元的价格与Ionis制药公司达成协议，共同开发两款心血管药物。 诺华在2016年底对公司架构进行了一系列调整，这也是诺华在面对收入下降时一直坚持的高效运行方式——优化结构和裁员，包括解散了公司细胞和基因疗法部门。 4.辉瑞 2010年，当时辉瑞CEO还是Ian Read，当时该公司并没有很多原研项目，依靠公司雄厚的财力Ian Read通过收购为辉瑞建立了一条研发产品线。 其中一项就是与默克(德国)共同合作开发的检查点项目Avelumab，并于今年正式获批治疗曾接受过至少一个疗程化疗后，病情出现进展的转移性梅克尔细胞癌患者。 花费2.95亿美元与Opko合作共同开发长效生长激素，只是在去年10月公布的临床3期试验结果失败。 5.强生 强生在该榜单里是比较特殊的，这家公司包含制药、消费品、医疗器械三大业务板块，但即使是只考虑强生在药物研发方面的投入，这数值也是相当大的。 强生为了拓展自己的领地，正在积极与全球范围内许多小型企业合作，也许其中会碰撞出火花。2017年3月强生公开了治疗中至重度斑块性银屑病的IL-23单抗Guselkumab的 3期临床研究结果，虽然该药物研究进展缓慢，但是从结果来看是值得的。 多发性骨髓瘤药Darzalex已经被业界视为未来潜在的重磅药，而强生却对该药的估值偏保守。但就连强生自己也不否认Guselkumab和Sirukumab在未来会是重磅。 Humira依然是目前全球销售的冠军，因此类风湿关节炎一直是各大制药企业必争之地，强生的Sirukumab也是其中一员，不过从最近FDA专家评审团的反馈意见来看(因安全问题，专家组以12:1高票否决上市申请)，这样的想法恐怕是要搁浅了。 抗抑郁药Esketamine的临床结果将很快公布于众。2013年被强生收购的治疗非转移性去势抵抗前列腺癌药物Apalutamide，在花费如此巨资之后不知能否为强生带来新重磅药。 强生的研发线总体状况良好，当然如其他制药巨头一样，并购是自身研发遇到瓶颈时很好的解决办法，比如今年强生巨资300亿美金收购Actelion，以此进入动脉高压治疗市场。 6.阿斯利康 阿斯利康的研发线去年喜忧参半，用于与BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌化疗后治疗药物Olaparib(奥拉帕利)临床3期结果令人满意，若一切顺利该药将在卵巢癌治疗领域占据很大一片领地。 Osimertinib Mesylate(甲磺酸奥希替尼)一款能靶向治疗EGFR T790M阳性肺癌的创新药，在经历了两年多的临床研究后终于在2016年底获FDA批准，临床数据显示该药物的治疗效果明显优于竞争对手Clovis。 Qtern是一款组合产品(沙格列汀和达格列嗪的固定剂量组合产品)在经历许多挫折后，终于在2017年3月9日上市，或许可以挽回阿斯利康日渐下滑的糖尿病部门。 在肿瘤研究领域，CTLA-4单抗Tremelimumab和PD-L1抑制剂Durvalumab备受期待，只是随着辉瑞/默克的Avelumab作为第四个进入市场的检查点类肿瘤药物，阿斯利康最快也是第五个进入这个市场的公司，排在默沙东，百时美施贵宝，罗氏，辉瑞，默克之后。 最近，越来越多的声音质疑CTLA-4单抗Tremelimumab在进行药物联用时的毒性问题，随着问题渐渐展露其本来面目，阿斯利康应该要采取措施应对这样的危机了。 去年12月阿斯利康花费巨资40亿美元收购Acerta Pharma，该项收购使阿斯利康获得了Acalabrutinib，该药拥有CLL/SLL、MCL、淋巴浆细胞性淋巴瘤三项孤儿药认定地位，具有极大的市场价值。 Selumetinib虽然之前获得了FDA孤儿药地位认定，但是多次3期临床的失败不但使人们对该药的预期降至冰点，并且该项目有可能被完全终止。 考虑到银屑病药物IL17抗体Brodalumab严重的中枢副作用，项目合作伙伴安进早在2015年就退出了与阿斯利康的合作，但最终该药物还是作为其他系统性治疗不响应成年中重度斑块状银屑病治疗方案于今年2月上市。 ZS-9是阿斯利康的梦魇，高钾血症用药ZS-9是阿斯利康2015年花费27亿美元购置的，收购过程中FDA就曾因制造工厂的原因拒绝给予其上市许可，今年3月，FDA再次因相同原因拒绝其上市申请。 面对这样的运营压力，阿斯利康宣布削减10亿美元的研发经费，而像神经科学这样的小部门就直接撤销了。 7.赛诺菲 赛诺菲近几年的本土研发部门几乎毫无建树，而将研发的任务几乎全部转嫁给再生元和其他合作伙伴，也难怪当公司CEO Elias Zerhouni谈起公司未来前景时一再强调合作的重要性。 首个治疗中重度特应性皮炎(AD)的靶向生物疗法Dupixent (Dupilumab)，由赛诺菲和再生元共同开发，该药一直被外界看好，有望改变该领域的市场格局，目前还在进行鼻息肉病适应症的临床试验。 另一款合作开发的类风湿性关节炎药物Sarilumab之前因为生产线问题被FDA拒绝上市，本来应该被竞争对手Baricitinib(礼来，Incyte)超越，可是Baricitinib却也没走到最后，如今Sarilumab正在补全相关数据，相信应该甩开竞争对手礼来和Incyte很远了。 糖尿病药物Sotagliflozin是SGLT-1/2抑制剂，是赛诺菲花费巨资与Lexicon开发的产品，只是最近没有相关信息披露。 抗-CD38的Isatuximab是针对多发性骨髓瘤的治疗药物，未来将与强生的首个CD38 靶点药物Darzalex争夺市场，而强生目前已经着手开展扩增适应症的临床工作，意图降低这种竞争所带来的损失。 8.礼来 银屑病药物Taltz在去年成功获批的确对礼来是件好事，多年来受仿制药侵蚀的市场销售份额似乎有所改善，但依靠的是提高药价，而不是推出更多新产品。 Solanezumab第三次临床试验失败，该药似乎对改善阿尔兹海默病人的病情毫无帮助，JAK1/2抑制剂Baricitinib曾被视为2017年的重磅药物，但因安全性原因被FDA拒绝上市。 年初，礼来原CEO顺利卸任，将权利交给了新任CEO David Ricks，David在上任伊始就着手缩减支出以及裁员。当然这样削减支出的行为在业内是普遍现象，但是礼来始终不愿彻底重组自己的研发线，相对于同行，礼来在研发上的确花费很多，而这样的局面还将继续下去，不然无法修复这条破烂不堪的研发线。 9.吉利德
2016年吉利德公司迫切渴望挤进研发巨头行列，当年在研发上共花费了51亿美金，但是投资人不一定满意巨额经费带来的成果。 从公布的HIV药物Bictegravir临床研究数据看出其高效，也许能让吉利德恢复到丙肝鸡尾酒时代的辉煌，去年吉利德以6亿美元收购的抗非酒精性脂肪性肝炎药物在最近披露的1期临床数据中表现良好。 此外，吉利德在丙肝药物领域的地位正受到来自药品价格限制、仿制品竞争、市场容量下降等因素的威胁，因此吉利德不得不将重点更多的转移至HIV。 2016年11月，吉利德耗资5.1亿美元购买的Momelotinib在治疗骨髓纤维化的Ⅲ临床研究中表现不佳，原研的NASH药物GS-4997也遭到质疑，此外吉利德还不得不终止多次失败的胰腺癌单抗药Simtuzumab以及溃疡性结肠炎用药GS-5745的临床研究。 更甚者，吉利德在于默沙东的专利纠纷中败诉，法院称因Sovaldi和Harvoni侵犯默沙东的专利权，要求吉利德支付25.4亿美元的侵权费。 10.百时美施贵宝
百时美施贵宝曾经是检查点抑制剂领域的领军企业，由于临床受挫，而不得不将该领域的优先权让给竞争对手默沙东的Keytruda。 虽然在市场运作上百时美施贵宝没能做到尽善尽美，但是凭借该公司在肿瘤免疫领域的研发经验，继续利用优势，未来将重点放在这一领域，着重研究LAG-3，GITR，CFS1R，IDO等靶点在肿瘤领域的应用，除了肿瘤领域，CD28、TYK2、BTK也是该公司看好的研究方向。 看来百时美施贵宝需要的是时间，这家公司曾因卓越的研发实力受到业内尊敬，而积淀是这家公司目前最需要的，当然还要有良好的商业运作。 |
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