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医生也问我何病。我告诉她我痒。女医生比较认真，要我指出痒处，无奈我刚才一身的痒现在正在休息，我一时指不出痒在何处。医生笑我没病看病，我有口难辩。忽然，痒不期而至，先从我肘部浮上来一点点，我不敢动，怕吓跑了痒，再用手指轻挠几下，那痒果然上当，愈发肆虐，被我完全诱出。我指着它叫：“这!这!这!” ——韩寒《求医》 夏日夜晚，我们时常不知不觉地就被蚊子叮咬一口，胳膊或者小腿上很快长出一个大包。一阵痒袭来，伸手挠一下，那种感觉爽到无法形容。但是，如果越挠越痒，越痒越挠，直至抓破色红，仍瘙痒难忍，这种感觉也是痛苦到无法形容的。 难以置信的是，科学家们一直以来并不清楚痒的机制，甚至一度认为痒是疼痛的一种。由于痒机制的模糊不清，针对慢性瘙痒治疗的药物研发也严重滞后。 就在前几日，中国科学院神经科学研究所、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室孙衍刚研究团队在《科学》杂志发表文章，首次揭示出痒觉从脊髓传递到大脑的重要通路，为深入揭示痒觉信号传导机制及探索慢性瘙痒的治疗提供了重要基础[1]。 中科院神经科学研究所孙衍刚博士 痒，本是动物的一种保护机制。蚊虫叮咬引起的痒感觉使动物产生驱赶蚊蝇的反应，从而避免外界的进一步骚扰和伤害。但是一些慢性疾病引起的瘙痒，在挠一下之后并不会立刻消失。比如一些皮肤病（湿疹或牛皮癣等）、肝胆疾病患者出现的瘙痒症状，往往会引起患者的强烈不适。这种难以克制的长期搔抓行为，不仅会导致严重的皮肤损伤和炎症，还会引起睡眠障碍等，严重影响患者的生活质量，并且往往由于没有特效药物缓解而“痛不欲生”。 疼痛尚有“止疼药”可吃，对于瘙痒我们却无可奈何。那么痒觉的传导究竟有什么奥秘？ 实际上，机体存在着各种不同感觉的传导通路，比如： 躯干和四肢痛、温觉和粗略触压觉传导通路：脊髓-背侧丘脑（腹后外侧核）-大脑（中央后回和中央旁小叶）； 躯干和四肢意识性本体感觉和精细触觉传导通路：脊髓-延髓（薄束核和楔束核）-丘脑（腹后外侧核）-大脑（主要是中央后会和中央旁小叶，部分纤维至中央前回）； 但是痒觉的传导通路呢？ 细扒痒觉传导通路的研究，不仅少之又少，而且大多数观点还处于猜测阶段。比如科学家们就曾认为，发痒是疼痛的一种形式，痒觉和痛觉共享同一个神经传导通路。 这个观点直到2007年才被动摇，当时孙衍刚团队在《Nature》发表文章，通过敲除脊髓神经元GRPR（胃泌素释放肽受体）基因实验，使小鼠瘙痒反应消失，却发现疼痛反应依然不受影响。这也就可以证明痛觉和痒觉是基于两种不同的神经传导途径。这个研究同时也证明，脊髓GRPR神经元在痒感觉信号传导中起重要作用[2]。 虽然确定了痛觉和痒觉是两种不同的感觉，但是科学家们仍不清楚脊髓GRPR神经元是如何将痒觉信号传递给大脑的。尤其是慢性瘙痒的治疗研究，因缺乏对瘙痒机制的确切理解而进展缓慢，也让痒感觉信号处理的机制研究成为神经科学领域的热点之一。 在最新的这项研究中，研究人员首先向小鼠皮下注射组胺和氯喹（两种已知的致痒剂），采用免疫荧光染色和免疫组化染色方法，在小鼠臂旁核（PBN，位于脑干的神经核团）神经元中检测到C-Fos基因表达的显著上升。 C-Fos基因是一种即刻早期基因，是细胞在受外部刺激后最先表达的一组基因。小鼠臂旁核神经元中C-Fos基因表达上升，说明神经元活性上升，痒觉信号在传递到大脑之前，经过了臂旁核。 A-C中白色亮区代表皮下注射生理盐水（A）、组胺（B）、氯喹（C）2.5小时后臂旁核中c-Fos+神经元，D为皮下注射生理盐水、组胺、氯喹后PBN中c-Fos+神经元数量对比 研究人员先是假设臂旁核神经元与脊髓GRPR神经元之间是直接联系的。但是通过顺行标记GRPR神经元选择性表达的黄色荧光蛋白，发现在脑中包括臂旁核中，都很少检测到黄色荧光蛋白的表达。 由此，研究人员假设脊髓GRPR神经元与臂旁核神经元之间还存在一种中间神经元，即由脊髓投射到臂旁核的神经元。 为了验证假设，研究人员使用光遗传学技术，将外源性光敏蛋白编码基因导入脊髓GRPR神经元，通过光纤照射操控细胞膜的超极化以及去极化，控制神经元活动。 通过光刺激脊髓GRPR神经元改变细胞膜电位，结果在脊髓向臂旁核的投射神经元检测到兴奋性突触后电位。这也就说明了脊髓GRPR神经元的确是通过激活臂旁核投射神经元（即前面假设的投射到臂旁核的神经元），间接地向臂旁核传递痒觉信息。而且进一步研究也确定了脊髓GRPR神经元与臂旁核投射神经元之间是单突触谷氨酸能连接。 电生理记录显示光诱发的兴奋性突触后电位，红色为加入拮抗剂后电位抑制，下图为统计图 这也许能够证明臂旁核“涉嫌”参与了痒觉信号的传导，但并不能说臂旁核就一定是痒觉信号传导的重要途径点。 为了进行验证，研究人员尝试阻断脊髓向臂旁核的传导通路。通过光遗传技术阻断脊髓GRPR神经元向臂旁核传导的通路，结果观察到组胺和氯喹引起的小鼠痒觉诱导的搔抓行为受到显著抑制。 同样地，研究人员也尝试抑制臂旁核神经元活动，以观察对小鼠痒觉诱导的搔抓反应的影响。抑制小鼠双侧臂旁核神经元活性，也观察到致痒剂诱发的小鼠搔抓行为受到明显抑制。这就证明了臂旁核作为痒觉信号传导“中转站”的关键地位。 示意图显示了对于瘙痒信号处理至关重要的中枢神经回路。表达GRPR的瘙痒介导性脊髓神经元，通过谷氨酸能投射神经元（PN）与臂旁核（PBN）连接。（图片来自于孙衍刚实验室官网） 文章表示，这一发现为进一步探索痒觉信号处理的解剖机制铺平了道路，也为治疗慢性瘙痒提供了潜在的靶标。 大家觉得，以后会不会像“止疼药”一样，也会出现“止痒药”呢？ 参考资料： [1] Mu D, Deng J, Liu K F, et al. A central neural circuit for itch sensation[J]. Science, 2017, 357(6352): 695-699. [2] Yan-Gang S, Zhou-Feng C. A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord[J]. Nature, 2007, 448(7154): 700. [3] Sun Y G, Zhao Z Q, Meng X L, et al. Cellular basis of itch sensation[J]. Science, 2009, 325(5947): 1531-1534. |
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